Hartwig Medical Foundation werkt sinds 2020 samen met the Jackson Laboratory (JAX) en haar Clinical Knowledgebase (CKB). Een voor beide partijen - en vooral voor de patiënt - waardevolle samenwerking. De winst zit hem in het gerichte behandeladvies dankzij de koppeling van het DNA-profiel van tumoren aan de database met behandelingen.
Stel, deze week wordt een ontdekking beschreven in de wetenschappelijke literatuur over een nieuwe behandelmogelijkheid voor een specifieke kankermutatie. Zodra deze bevinding in de CKB-database wordt ingevoerd, komt deze informatie meteen beschikbaar bij Hartwig. Zij kunnen het dan snel koppelen aan alle patiënten voor wie via Whole Genome Sequencing (WGS) moleculaire diagnostiek wordt verricht. In dit veld - waarin regelmatig nieuwe combinaties van medicatie en biomarkers worden gevonden voor een behandeling op maat - is het bijhouden van de kennis over alle mogelijke behandelopties essentieel. Dit is mogelijk met de CKB-database.
Dynamische digitale bron
“CKB is een innovatieve technologie om de kennis over alle mogelijke behandelopties up-to-date te houden”, vertelt Cara Statz, klinisch analist bij JAX. “Het is een dynamische, digitale bron voor het interpreteren van complexe kankergenomische profielen. Voor de triage wordt gebruikgemaakt van de artificial intelligence die Microsoft biedt om tot een triage van de beschikbare literatuur te komen. Machinegeassisteerde menselijke beoordeling geeft richting bij het doornemen van die literatuur - om eruit te pikken wat waardevol is - zodat een wetenschappelijk team zijn experts kan inzetten om de inhoud ervan te interpreteren. Hierdoor kan de patiëntrespons meer accuraat worden voorspeld via een combinatie van targeted therapies, immuuntherapieën en zelfs resistentie tegen geneesmiddelen. Dit wijst de weg naar de juiste mutatie en de juiste behandeling die daarmee geassocieerd wordt.”
“We nemen in onze databank wetenschappelijke literatuur op die is geïndexeerd in PubMed en klinische trials van clinicaltrials.gov”, vervolgt Statz. “We willen een betrouwbare bron zijn voor oncologische professionals. Het kernwoord voor onze databank is integriteit. De inhoud van de databank moet accuraat en up-to-date zijn, zodat hij de behandelbeslissing in de klinische setting adequaat kan ondersteunen. Er zijn verschillende opties om de CKB-database te gebruiken. ‘Core’ biedt gebruikers toegang tot alle gegevens die worden geassocieerd met vijftig genen die gangbaar worden aangetroffen in kanker hotspot panels. De betaalde optie ‘Boost’ heeft een geavanceerde zoekfunctie en bevat meer dan 1.900 genen, inclusief de vijftig genen in ‘Core’. Met ‘Flex’ tenslotte kunnen klanten alle content downloaden en integreren in de eigen workflow en rapporten.“
OncoAct en ACTIN
Hartwig benut sinds 2020 die derde optie, Flex. CKB is voor Hartwig op twee manieren een belangrijke bron voor de interpretatie van haar rapporten: automatisch (via evidence matching/PROTECT in OncoAct en interpretatie in ACTIN) en handmatig, via CKB Boost waartoe het ook toegang heeft.
OncoAct gebruikt WGS om het complete DNA van het tumorweefsel in kaart te brengen. Het DNA van de tumor wordt vergeleken met het ‘normale’ DNA van de patiënt middels DNA uit het bloed. OncoAct en ACTIN zijn twee componenten die op elkaar aansluiten, vertelt Paul Roepman, sinds vijf jaar klinisch moleculair bioloog in de pathologie (KMBP’er) bij Hartwig. Een duale functie, hij werkt ook als KMBP’er bij het Antoni van Leeuwenhoek (AvL). Bij Hartwig is hij de spin in het web om ervoor te zorgen dat de bevindingen uit het laboratorium leiden tot een rapport dat de kliniek essentiële antwoorden biedt.
“OncoAct is de rapportage van de WGS-bevindingen”, aldus Roepman. “Daar wordt de koppeling met de databank van CKB gelegd. Dat is op zich al waardevol, omdat het ons helpt om moleculaire resultaten te interpreteren. Maar de beperking ervan is dat het nog steeds slechts een DNA-uitslag is. Bij OncoAct-rapportage varen we wat dat betreft blind, omdat we naast het type kanker verder geen informatie en (behandel)achtergrond van de patiënt weten. ACTIN is een project waarin we die stap wél zetten. Daarin leggen we de koppeling met alle patiëntinformatie uit het elektronisch patiëntendossier, zodat we de klinische gegevens kunnen integreren met de moleculaire gegevens, om zo voor de individuele patiënt een goed behandeladvies te kunnen geven.”
Ontwikkeling van ACTIN
Binnen Hartwig is Nina Jacobs als algorithm development lead verantwoordelijk voor de ontwikkeling van ACTIN: Algorithmic Cancer Treatment Initiative. “Het systeem wordt ontwikkeld ter ondersteuning van de besluitvorming voor patiënten met uitgezaaide kanker”, vertelt ze. “In het algoritme integreren we klinische data, moleculaire data en data over behandelingen – standaardzorg en experimenteel – om de mogelijke behandelingen voor de patiënt in kaart te brengen.”
We willen een betrouwbare bron zijn voor oncologische professionals
Roepman benadrukt dat het belang daarvan groot is, zeker ook waar het om experimentele behandelingen gaat. “Welke studies beschikbaar zijn, zit nog vaak in de hoofden van behandelaars. Als dat niet ter sprake komt tijdens multidisciplinair overleg, wordt die mogelijkheid niet benut voor de patiënt. Dus benutten we ACTIN ook om behandelaars te informeren over welke studies open zijn.”
Geautomatiseerd en handmatig
De CKB-data worden in ACTIN automatisch ingelezen en gebruikt als een database om de moleculaire bevindingen mee te annoteren. Deze annotatie vindt eveneens op een geautomatiseerde manier plaats, door via het moleculaire event de relevante data uit de CKB-database te koppelen.
“Het doel is om het voor de gebruiker zo makkelijk mogelijk te maken om te zien of relevante informatie in de literatuur bekend is”, zegt Jacobs. “En zo ja, wat de bevinding dan is en welk artikel dat is. Hierdoor hoeft de ontvanger van het rapport dan niet meer zelf in de literatuur te speuren of er iets bekend is over de gevonden mutatie en wat dit dan zou betekenen. We besparen dus de ontvanger tijd en bieden een nog completer moleculair beeld, omdat we beschikken over de volledige literatuur uit de database van CKB.”
Roepman vult aan: “We verkenden al langer de mogelijkheden van een kennisdatabank met wetenschappelijke publicaties, die de behandelaars helpen om de uitslag van de moleculaire diagnostiek te duiden. CKB is het resultaat van een zoektocht naar een kennisdatabank die gelijke tred houdt met die snelle ontwikkeling in het veld. Gebruik van deze database en automatische integratie in de rapportage bespaart veel handmatig werk. Maar natuurlijk gebruik ik de databank soms ook om handmatig te zoeken. Zowel bij Hartwig als in het AvL. Niet iedere patiënt krijgt WGS tenslotte.”
“We gebruiken CKB inderdaad ook handmatig, om naar aanleiding van een bepaalde mutatie of de automatische interpretatie verder te speuren in de database naar aanvullende relevante informatie”, stelt Jacobs dan weer. “Deze inzichten gebruiken we dan weer om de automatische interpretatie waar mogelijk te verbeteren.”
Doorontwikkeling
ACTIN is initieel opgezet voor gebruik in fase I afdelingen, afdelingen waar wordt beoordeeld of een patiënt zonder – resterende – standaard behandelopties zou kunnen deelnemen aan (vroeg-)klinische studies. Jacobs: “Aan de hand van klinische en moleculaire data uit het patiëntendossier en relevante studie-informatie evalueert het algoritme of een patiënt voldoet aan de studiecriteria en of er cohort in die studie open is. Aan uitbreiding naar afdelingen waar standaardzorg wordt geleverd, wordt gewerkt.
“Bij samenwerking met teams die standaardbehandelingen geven, zijn toepassingen nog steeds gericht op het matchen van mogelijke trials voor de patiënt, bijvoorbeeld ook naar fase III trials”, voegt Jacobs toe. “Daarnaast willen we behandelvoorstellen zoveel mogelijk gaan personaliseren, bijvoorbeeld door de patiëntdata te vergelijken met andere vergelijkbare patiënten en om uit de literatuur alle relevante informatie te verzamelen over wat bekend is over een behandeling.”
Roepman vult aan: “Het is mijn visie dat het helpen van de behandelaar om de juiste match te maken voor zijn patiënten, in de toekomst niet WGS-specifiek zou moeten blijven, maar dat we het toepassen voor alle vormen van moleculaire diagnostiek.”
