Onderzoekers van UCLA hebben een nieuwe stap gezet richting breed inzetbare gentherapie voor taaislijmziekte. Met behulp van lipide nanodeeltjes, dezelfde technologie die wordt gebruikt bij mRNA-vaccins, slaagden zij erin een volledig, gezond gen in te brengen in menselijke luchtwegcellen. In een laboratoriummodel herstelde dit vrijwel volledig de functie van het defecte eiwit dat de ziekte veroorzaakt.
Taaislijmziekte ontstaat door mutaties in één enkel gen: CFTR. Dit gen codeert voor een kanaal dat zorgt voor transport van chloride en water in de luchtwegen. Wanneer dat kanaal niet goed werkt, wordt slijm taai en stroperig, met chronische infecties en longschade tot gevolg. Hoewel zogeheten CFTR-modulatoren voor veel patiënten effectief zijn, produceert ongeveer 10 procent van de mensen met taaislijmziekte nauwelijks of geen CFTR-eiwit. Voor hen bieden bestaande medicijnen geen oplossing.
“Voor deze groep is gentherapie niet alleen een verbetering, maar in feite de enige optie,” zegt Brigitte Gomperts, mede-auteur van de studie en associate director translational research bij het UCLA Broad Stem Cell Research Center. “Je moet de cel eerst weer in staat stellen het eiwit te maken.”
Volledig gen, zonder virus
Het onderzoeksteam koos bewust voor een niet-virale aanpak. Veel experimentele gentherapieën maken gebruik van virussen om genetisch materiaal af te leveren. Die methode is krachtig, maar kent ook beperkingen: productie is complex, de hoeveelheid DNA die kan worden meegenomen is beperkt en herhaalde toediening kan problemen geven doordat het immuunsysteem reageert.
In plaats daarvan ontwikkelden de onderzoekers lipide nanodeeltjes die in één keer drie componenten vervoeren: CRISPR-gereedschap om het DNA op de juiste plek te knippen, gidsmoleculen om die plek te vinden en een DNA-template met een volledige, functionele kopie van het CFTR-gen. “Dat alles in één niet-viraal deeltje verpakken, zeker met zo’n groot gen als CFTR, was nog niet eerder aangetoond,” aldus eerste auteur Ruth Foley van het onderzoek dat onlangs gepubliceerd is in Advanced Functional Materials.
Grote impact
In het laboratorium testten de onderzoekers de techniek op menselijke luchtwegcellen met een ernstige CFTR-mutatie die niet reageert op bestaande therapieën. Slechts 3 tot 4 procent van de cellen kreeg succesvol een gezond gen ingebouwd. Toch herstelde de totale CFTR-functie in de celpopulatie tot 88 tot 100 procent van normaal.
Dat sterke effect komt mede door het ontwerp van het vervangende gen. Door zogeheten codon-optimalisatie, ontwikkeld in samenwerking met het lab van Donald Kohn, produceert de cel extra efficiënt CFTR-eiwit, zonder dat het eiwit zelf verandert. Zo kunnen relatief weinig gecorrigeerde cellen een groot functioneel effect hebben.
Naar duurzame behandeling
In tegenstelling tot mRNA-therapieën, die herhaald moeten worden toegediend, wordt bij deze aanpak het gen permanent in het DNA ingebouwd. In theorie kunnen cellen en hun nakomelingen daardoor langdurig functioneel CFTR blijven aanmaken. De volgende uitdaging is het bereiken van luchtweg-stamcellen, die diep in het longweefsel zitten en verantwoordelijk zijn voor regeneratie.
“Dit is een proof of concept,” zegt senior auteur Steven Jonas. “We laten zien dat we de juiste genetische lading kunnen verpakken en afleveren. De volgende stap is zorgen dat die precies bij de juiste cellen in het lichaam terechtkomt.”
Omdat lipide nanodeeltjes modulair en schaalbaar zijn, zien de onderzoekers bredere toepassingen. De aanpak zou ook ingezet kunnen worden bij andere erfelijke longziekten, en mogelijk daarbuiten, die worden veroorzaakt door grote genen met veel verschillende mutaties. Voor patiënten zonder effectieve behandelingen biedt dit onderzoek vooral perspectief. “Niet omdat het morgen beschikbaar is,” besluit Gomperts, “maar omdat het laat zien dat er een realistische weg vooruit is.”
Nanodeeltjes voor mRNA afgifte
Onlangs ontwikkelden Amerikaanse onderzoekers een innovatief medicijnafgiftesysteem dat de opname van therapeutische stoffen door kankercellen sterk vergroot. Het systeem combineert mRNA met goud-nanodeeltjes in één stabiele nanodrager, de zogenoemde aurniosome. Deze werkt als een ‘Trojaans paard’: eenmaal in de kankercel openen de goud-nanodeeltjes als het ware de hoofdingang van de cel, waardoor veel meer therapeutisch materiaal kan binnendringen.
Op die manier kan mRNA effectiever eiwitten laten aanmaken die geprogrammeerde celdood veroorzaken. In laboratoriumtesten en muismodellen voor eierstok- en leverkanker bleek de aanpak duidelijk effectiever dan bestaande dragers, met onder meer een vertraging van tumorgroei. De studie, gepubliceerd in Science Advances, laat zien hoe slimme nanotechnologie de kloof tussen medicijnontwerp en effectieve afgifte kan verkleinen.
