Een internationale onderzoekssamenwerking binnen het 4D Nucleome Consortium (4DN) heeft het meest gedetailleerde beeld tot nu toe ontwikkeld van de ruimtelijke organisatie van het menselijke genoom in de tijd. Onder leiding van Job Dekker (UMass Chan Medical School) brachten onderzoekers de driedimensionale vouwing van het genoom in kaart in humane embryonale stamcellen en geïmmortaliseerde fibroblasten. Door ook veranderingen over tijd mee te nemen, ontstaat een zogenoemd vierdimensionaal model van het genoom.
Het consortium identificeerde meer dan 140.000 ‘looping’-interacties tussen genen en verafgelegen regulerende elementen. Deze interacties spelen een cruciale rol in genexpressie, maar waren met individuele onderzoekstechnieken niet of nauwelijks detecteerbaar. Door data uit meer dan een dozijn experimentele en computationele methoden te integreren, biedt het onderzoek een fundamenteel raamwerk voor toekomstig onderzoek naar de relatie tussen genoomstructuur en genfunctie. De resultaten zijn gepubliceerd in Nature.
Van DNA-sequentie naar ruimtelijke organisatie
Het menselijk genoom bevat ruim 20.000 eiwitcoderende genen en naar schatting miljoenen regulerende elementen. Hoewel veel van deze onderdelen inmiddels in kaart zijn gebracht, is nog onvoldoende bekend hoe regulerende elementen – soms over afstanden van honderden kilobasen of zelfs megabasen – specifieke genen beïnvloeden. De ruimtelijke organisatie van het DNA in de celkern blijkt hierin doorslaggevend.
Zoals gekookte spaghetti in een schaal kan het genoom zich vouwen en lussen vormen, waardoor elementen die lineair ver uit elkaar liggen toch dicht bij elkaar komen in de driedimensionale ruimte. Deze structuur is bovendien dynamisch en kan variëren tussen cellen en afhankelijk van de toestand van een cel, bijvoorbeeld tijdens celdeling of bij stress. Dat heeft directe gevolgen voor processen als transcriptie en replicatie.
Volgens Dekker markeert dit onderzoek een nieuwe fase in de genoomwetenschap: na het bepalen van de DNA-sequentie en het identificeren van genen en regulerende elementen verschuift de focus nu naar de ruimtelijke organisatie van het genoom.
Integratie van technieken en data
Sinds de oprichting in 2015 richt het 4DN zich op het ontwikkelen en benchmarken van complementaire technieken om de 3D-organisatie van het genoom te meten. In de huidige studie werkten meer dan drie dozijn laboratoria uit acht landen samen. Er werd gebruikgemaakt van experimentele methoden zoals Hi-C, Micro-C, SPRITE, ChIA-PET, PLAC-seq en GAM, gecombineerd met geavanceerde computationele analyse- en modelleertechnieken.
Het onderzoek laat zien welke unieke en overlappende informatie deze methoden opleveren over chromosoomvouwing, looping, positionering in de celkern en variatie tussen individuele cellen. Een belangrijk resultaat is een praktische ‘gebruikersgids’ in de vorm van een tabel en beslisboom, die onderzoekers helpt bij het kiezen van de juiste methode voor specifieke onderzoeksvragen.
Basis voor AI en precisiegeneeskunde
Door datasets te combineren kon het consortium niet alleen een ongekend uitgebreide catalogus van genoominteracties samenstellen, maar ook dynamische genoomfuncties, zoals transcriptie en replicatie, in een driedimensionale context plaatsen. Daarnaast tonen de onderzoekers aan hoe deze data kunnen worden gebruikt om deep learning- en AI-modellen te trainen. Die modellen kunnen helpen om DNA-sequenties te screenen en onderliggende mechanismen van genoomvouwing en genfunctie te ontrafelen. Volgens Dekker vormt dit werk “het meest gedetailleerde beeld van het levende, fysieke genoom in de cel” en een fundament voor diepgaand onderzoek naar de relatie tussen structuur en functie.
In de volgende fase van het 4DN-project worden de bestaande genoomdata gekoppeld aan nieuwe, geavanceerde imagingtechnieken. Daarmee willen onderzoekers veranderingen in de celkern tijdens ontwikkeling en ziekte beter begrijpen. Medeauteur van de studie is Oliver J. Rando, hoogleraar biochemie en moleculaire biotechnologie aan UMass Chan Medical School.
Voor de gezondheidszorg en biomedisch onderzoek benadrukt dit werk het belang van systeemdenken, data-integratie en AI bij het ontrafelen van complexe biologische processen. Dit is een ontwikkeling die op termijn ook relevant kan worden voor diagnostiek en precisiegeneeskunde.
3D-genetische hartkaart
Enkele maanden geleden ontwikkelden onderzoekers voor het eerst een driedimensionale genetische kaart van het menselijk hart, die nieuwe inzichten geeft in hartvergroting (hypertrofie) en plotselinge hartdood. Door genetische gegevens van meer dan 40.000 mensen te combineren met 3D-MRI-beelden, identificeerden zij 42 genetische loci die samenhangen met verdikking en herstructurering van de linkerhartkamer. Achttien van de betrokken genen waren nog niet eerder in verband gebracht met hartziekten.
Die studie laat zien dat genetische verschillen mede bepalen hoe goed het hart zich aanpast aan belasting en bloeddruk, wat verklaart waarom sommige mensen sneller hartfalen of ritmestoornissen ontwikkelen. De resultaten bieden ook nieuwe inzichten in hypertrofische cardiomyopathie. Volgens de onderzoekers maakt deze integratie van genetica en beeldvorming gerichtere risicoprofilering en precisiegeneeskunde mogelijk.
Auteur
