Onderzoekers van de afdeling Humane Genetica van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) hebben belangrijke nieuwe inzichten verkregen in de erfelijke spierziekte Facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD). Hun recente studie, gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Science Advances, biedt aanknopingspunten om het onderzoek naar biomarkers voor FSHD te versnellen. Deze biomarkers spelen een cruciale rol bij het monitoren van het ziekteverloop en het evalueren van de effectiviteit van behandelingen.
Facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD) is een van de meest voorkomende erfelijke spieraandoeningen. De ziekte is desondanks zeer zeldzaam. Wereldwijd zijn er 500.000 mensen door getroffen en Nederland telt ongeveer 2000 FSHD-patiënten. De ziekte kenmerkt zich door spierzwakte die in de loop van de tijd erger wordt. Meestal begint de ziekte in de gezichtsspieren waarna de spieren in de schouders en bovenarm zwakker worden. Het verschilt per persoon welke klachten en hoe snel de ziekte zich verder ontwikkelt. Het kan dus voorkomen dat sommige patiënten een langzaam ziekteproces doormaken met milde symptomen terwijl anderen te maken met grotere fysieke beperkingen. Ongeveer twintig procent van de patiënten verliest uiteindelijk het vermogen om te staan en te lopen en wordt afhankelijk van een rolstoel.
Aan- en uitzetten specifieke genen
Facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD) wordt veroorzaakt door een genetische verandering die leidt tot de aanmaak van de transcriptiefactor DUX4 in spiercellen van patiënten. Normaal gesproken is DUX4 alleen actief in een zeer vroeg stadium van de embryonale ontwikkeling, waar het een cruciale rol speelt in het aanzetten van genen die nodig zijn voor de eerste celdelingen. Daarna verdwijnt het eiwit snel, omdat het niet thuishoort in volwassen weefsels. Bij FSHD-patiënten blijft DUX4 echter actief in spieren, wat leidt tot spierbeschadiging, ontstekingen en uiteindelijk spierzwakte.
Onderzoekers van het LUMC wilden weten of DUX4 in FSHD-spieren dezelfde genen activeert als tijdens de embryonale ontwikkeling. Hierbij onderzochten ze het boodschapper-RNA (mRNA) dat wordt gevormd als DUX4 genen activeert. Door een proces dat ‘alternatieve splicing’ wordt genoemd, kan één gen meerdere mRNA-varianten aanmaken, zogenaamde isovormen. Deze varianten leiden tot verschillende eiwitten met elk hun eigen functie. Promovendus Dongxu Zheng ontdekte dat de mRNA-isovormen in FSHD-spieren wél lijken op die uit het embryo, maar toch net anders zijn. Dat wijst erop dat DUX4 in spierweefsel andere effecten kan hebben dan in het embryo.
Long-read techniek
De onderzoekers maakten gebruik van de geavanceerde long-read RNA-sequencing techniek, waarmee ze volledige mRNA-moleculen konden uitlezen. Deze techniek is te vergelijken met het lezen van een compleet recept, in plaats van losse zinnen die je zelf moet samenvoegen. Hierdoor kregen ze een nauwkeuriger beeld van welke mRNA-isovormen precies worden aangemaakt in spierweefsel van FSHD-patiënten en hoe die zich verhouden tot de embryonale vorm.
De studie, gefinancieerd door het Prinses Beatrix Spierfonds en de US National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, leverde volgens hoogleraar Silvère van der Maarel een schatkist aan nieuwe informatie op. De onderzoekers vonden veel mRNA-isovormen die specifiek tot expressie komen in FSHD-spieren, maar niet in gezond spierweefsel. Deze zouden mogelijk kunnen dienen als biomarkers—biologische meetpunten waarmee het verloop van de ziekte gevolgd kan worden. Dat is belangrijk voor het beoordelen van de ernst van FSHD en het effect van behandelingen, zoals therapieën die gericht zijn op het blokkeren van DUX4.
Betere diagnostiek en behandeling
Een belangrijk doel voor de toekomst is het vinden van een biomarker die via een eenvoudige bloedtest kan worden opgespoord. Dat zou het mogelijk maken om het ziekteverloop minder ingrijpend te volgen dan via spierweefselanalyse. Van der Maarel spreekt van een veelbelovende stap in de richting van betere diagnostiek en behandeling: “Er staan ons spannende tijden te wachten waarin we, samen met collega’s wereldwijd, dichter bij het ontrafelen van de mechanismen achter FSHD komen.” Begin dit jaar werd ook bekend dat onderzoekers van het Radboudumc een nieuwe techniek hebben ontdekt die gebruikmaakt van zogeheten ‘long reads’ voor vinden genetische oorzaken van zeldzame ziekten.
