Onderzoekers van het Francis Crick Institute hebben samen met biotechbedrijf AlveoliX een belangrijke doorbraak gerealiseerd in organ-on-chip-technologie. Zij ontwikkelden voor het eerst een ‘lung-on-chip’ die volledig is opgebouwd uit genetisch identieke menselijke cellen van één donor én die de ademhalingsbewegingen van de long nabootst. De technologie biedt nieuwe mogelijkheden voor het bestuderen van longziekten zoals tuberculose (TB) en voor gepersonaliseerde geneeskunde.
De longblaasjes (alveoli) zijn cruciaal voor gasuitwisseling en vormen tegelijkertijd een eerste verdedigingslinie tegen ingeademde virussen en bacteriën. Juist deze structuren zijn moeilijk realistisch na te bootsen in het laboratorium.
Longblaasjes nabootsen
Eerdere lung-on-chip-modellen bestonden uit een mix van patiëntcellen en commercieel verkrijgbare cellen, waardoor ze het ziekteverloop van één individu slechts beperkt konden weerspiegelen.
Het team van het Crick Institute ontwikkelde nu een model dat uitsluitend bestaat uit cellen die zijn afgeleid van humane geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC’s) van één donor. Deze stamcellen werden gedifferentieerd tot type I- en II-alveolaire epitheelcellen en endotheelcellen van bloedvaten. De cellen werden aan weerszijden van een ultradun membraan geplaatst in een microfluidische chip van AlveoliX, waarmee een realistische lucht-bloedbarrière werd nagebootst. Het onderzoek werd onlangs gepubliceerd in Science Advances.
Ademen op chipniveau
Een onderscheidend element van deze technologie is dat de chip daadwerkelijk ‘ademt’. Speciaal ontwikkelde systemen van AlveoliX oefenen ritmische, driedimensionale rek uit op het membraan, vergelijkbaar met de bewegingen tijdens menselijke ademhaling. Deze mechanische prikkels stimuleren de vorming van microvilli op de epitheelcellen, wat essentieel is voor een groot opnameoppervlak en een natuurgetrouwe longfunctie.
Om ook het immuunsysteem te modelleren, voegden de onderzoekers macrofagen toe die eveneens uit stamcellen van dezelfde donor waren afgeleid. Vervolgens werd de chip geïnfecteerd met TB-bacteriën om de vroege stadia van de ziekte te simuleren.
Inzicht in vroege ziekteprocessen
In de geïnfecteerde chips ontstonden clusters van macrofagen met een necrotische kern. Dit is een bekend kenmerk van tuberculose. Na vijf dagen stortte de epitheliale en endotheliale barrière in, wat erop wijst dat de functie van de longblaasjes ernstig was aangetast. Daarmee wist het model voor het eerst de vroege, vaak onzichtbare fase van TB op een geïntegreerde manier te reproduceren.
Volgens Max Gutierrez, groepsleider aan het Crick Institute, onderstreept deze ontwikkeling het belang van niet-dierlijke onderzoekstechnologieën. “Door uitsluitend genetisch identieke cellen te gebruiken, kunnen we straks chips maken van mensen met specifieke genetische mutaties. Zo kunnen we voorspellen hoe een infectie of behandeling bij een individu zal verlopen.”
Brede toepassingen
De onderzoekers zien brede toepassingsmogelijkheden, variërend van andere luchtweginfecties tot longkanker. De volgende stap is het verder verfijnen van het model door extra celtypen toe te voegen. De ademende lung-on-chip illustreert hoe geavanceerde bio-engineering en digitale zorginnovatie samenkomen, met potentieel grote impact op medicijnontwikkeling en gepersonaliseerde longzorg.
Enkele maanden geleden slaagden onderzoekers van Georgia Tech en Vanderbilt University erin ’s werelds eerste long-op-een-chip met een volledig functionerend immuunsysteem te ontwikkelen. Het microscopische model, gebouwd op een flexibele polymeerchip, bootst essentiële longfuncties na zoals ademhaling, circulatie en actieve afweer tegen ziekteverwekkers. Daarmee gaat het verder dan bestaande organ-on-chip-modellen.
Dankzij de geïntegreerde immuunrespons kunnen onderzoekers in real time volgen hoe longweefsel reageert op virussen, ontstekingen en herstelprocessen. Bij blootstelling aan het griepvirus vertoonde de chip een reactie die sterk overeenkomt met die van menselijke longen, inclusief het aantrekken van immuuncellen en het ontstaan van ontstekingen. Dit maakt de technologie een veelbelovend alternatief voor diermodellen, die vaak beperkt voorspellend zijn voor de mens.
