Een internationaal team van wetenschappers heeft een baanbrekend AI-systeem onthuld dat schadelijke mutaties in menselijk DNA kan identificeren, zelfs als die mutaties nog nooit eerder zijn gedocumenteerd. De technologie, bekend als popEVE, bouwt voort op jarenlange evolutionaire gegevens en menselijke genetische variatie en biedt een krachtig nieuw hulpmiddel voor besluitvorming bij de diagnose van zeldzame ziekten.
Ongeveer de helft (50%) van de patiënten met een zeldzame ziekte krijgt nooit een definitieve diagnose, vaak vanwege beperkt genetisch referentiemateriaal of ontbrekende DNA-monsters van de ouders. popEVE zou die blinde vlek aanzienlijk kunnen verkleinen. Door te rangschikken welke mutaties in het genoom van een patiënt het schadelijkst zijn, kunnen clinici eerst de sterkste aanwijzingen onderzoeken, wat kostbare tijd bespaart, vooral voor zuigelingen en kinderen, waar vroegtijdige interventie levensreddend kan zijn.
De technologie is beschreven in Nature Genetics door onderzoekers van de Harvard Medical School en het Center for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona. Hun ambitie: genetische diagnoses sneller, toegankelijker en minder afhankelijk van zeldzame casussen maken. Voor gezondheidszorgstelsels die onder toenemende druk staan, betekent dit een belangrijke stap in de richting van precisiegeneeskunde op grote schaal.
Leren van miljarden jaren evolutie
Elk menselijk genoom bevat miljoenen genetische variaties, de meeste onschadelijk, sommige verwoestend. Het onderscheid tussen beide blijft een van de grootste uitdagingen in de zorg voor zeldzame ziekten. Hoewel de huidige AI-tools kunnen aangeven of een mutatie schadelijk kan zijn, geven ze zelden een ernstscore. Voor de vele patiënten bij wie nog nooit een genetische verandering is waargenomen, leidt die beperking vaak tot diagnostische impasses.
Het popEVE-team benaderde de uitdaging op een andere manier. In plaats van in patiëntendatabases te zoeken naar mutatiepatronen, wendden ze zich tot de evolutie als het ultieme laboratorium.
Gedurende miljarden jaren hebben organismen eiwitvariaties getest door middel van natuurlijke selectie. Mutaties die onverenigbaar zijn met overleving verdwijnen; mutaties die worden getolereerd, blijven bestaan. Door genetische sequenties van honderdduizenden soorten te analyseren, leert popEVE welke regio's van de ongeveer 20.000 menselijke eiwitten essentieel zijn voor het leven en welke veilig kunnen variëren. Als gevolg daarvan kan het met een hoge specificiteit detecteren wanneer een enkele aminozuurverandering de biologische functie waarschijnlijk verstoort.
Deze aanpak bouwt voort op het eerdere EVE-model uit 2021, dat al hielp bij het classificeren van varianten als schadelijk of goedaardig. De doorbraak van popEVE ligt echter in het vermogen om het mutatierisico van alle genen te vergelijken, iets wat clinici dringend nodig hebben wanneer ze worden geconfronteerd met duizenden mogelijke varianten bij één enkele patiënt.
Klinische besluitvorming verbeteren
Om mutaties te rangschikken, integreert het systeem evolutionaire gegevens met populatiegegevens van gnomAD en de UK Biobank, die miljoenen bekende genetische varianten omvatten. Hierdoor kan popEVE beoordelen of een mutatie schadelijk is, ongeacht hoe vaak of hoe zeldzaam deze voorkomt, waardoor vooroordelen worden vermeden die bij traditionele tools voorkomen, die mutaties te veel markeren, simpelweg omdat ze minder gedocumenteerd zijn in niet-Europese populaties.
Het model werd getest op 31.000 families die getroffen waren door ernstige ontwikkelingsstoornissen. In 98% van de gevallen identificeerde popEVE de bekende pathogene mutatie correct als de meest schadelijke genetische verandering, waarmee het beter presteerde dan geavanceerde systemen zoals DeepMind's AlphaMissense.
Nog opvallender is dat er 123 voorheen onbekende ziektegerelateerde genen werden geïdentificeerd, waarvan vele betrokken zijn bij de ontwikkeling van de hersenen en wereldwijd slechts één of twee keer zijn waargenomen. Voor clinici die met “patiënten van één” werken, biedt dit een ongekende diagnostische richting.
Gelijkheid ingebouwd in het algoritme
Menselijke genetische databases vertegenwoordigen nog steeds een groot deel van de wereld onvoldoende. Veel AI-tools markeren onbekende genetische varianten als gevaarlijk, simpelweg omdat ze nog niet eerder zijn waargenomen. Een structurele vertekening die onevenredig grote gevolgen heeft voor Afrikaanse, Aziatische, Midden-Oosterse en inheemse gemeenschappen.
popEVE pakt die kloof aan door elke variant gelijk te behandelen, ongeacht de afkomstverdeling. Dit vermindert het aantal valse positieven en ondersteunt een eerlijkere toegang tot genomische geneeskunde. Zoals coauteur dr. Jonathan Frazer opmerkt: “Geen enkele patiënt zou een beangstigend resultaat moeten krijgen omdat zijn of haar afkomst ontbreekt in genetische databases. popEVE helpt het evenwicht te herstellen.”
Van ontwikkeling naar de praktijk
popEVE is een belangrijke stap voorwaarts, maar geen volledige genetische oplossing. De tool evalueert alleen eiwitveranderende mutaties, wat betekent dat regulerende en structurele veranderingen in het DNA nog steeds een afzonderlijke analyse vereisen. En ondanks zijn voorspellende kracht zal de uiteindelijke diagnose altijd gebaseerd zijn op klinische expertise, symptomen en de geschiedenis van de patiënt.
Toch zijn de implicaties ingrijpend, want wanneer popEVE in diagnostische workflows zou worden geïntegreerd, dan is de tool in staat om:
- de tijd tot diagnose voor patiënten met zeldzame ziekten kunnen versnellen
- de gezondheidszorgkosten in verband met lange diagnostische odyssees kunnen verminderen
- prioriteit kunnen geven aan precisiegeneeskunde, zelfs in regio's met beperkte middelen
- begeleiding bieden bij het ontwerpen van therapieën en gericht onderzoek
Waar sequencing vroeger vragen opriep, kan AI nu antwoorden bieden.
Door te leren van de hele stamboom van het leven, laat popEVE zien hoe kunstmatige intelligentie, geleid door evolutie, duidelijkheid kan brengen in de meest complexe aspecten van de menselijke genetica. Voor de gezondheidszorg betekent dit een beslissende stap in de richting van toekomstbestendige diagnostiek van zeldzame ziekten: sneller, eerlijker en toegankelijker voor elke patiënt.
Betere diagnostiek dankzij AI
De afgelopen twee jaar zijn al heel wat voorbeelden de revue gepasseerd waarbij AI-gedreven tools en oplossingen bewezen hebben dat ze de medische diagnostiek kunnen versnellen en verbeteren. Daarbij wordt vooral veel tijd en energie gestoken in AI-diagnostische oplossingen voor de vroege detectie van (verschillende vormen van) kanker, zoals melanoom, prostaatkanker en borstkanker. Maar ook voor het eerder kunnen ontdekken van andere aandoeningen, zoals hartfalen.
