Glaucoom is een oogziekte waarbij verhoogde oogdruk leidt tot blijvende schade aan de oogzenuw. De aandoening is wereldwijd een belangrijke oorzaak van onomkeerbaar gezichtsverlies. In sommige gevallen wordt de aandoening verergerd door het gebruik van steroïde-bevattende oogmedicatie, zoals dexamethason. Met behulp van een ‘eye-on-a-chip’ platform is met succes gezocht naar de oorzaak daarvan.
Tot nu toe was onduidelijk waarom deze ontstekingsremmers bij sommige patiënten glaucoom veroorzaken, en vooral waarom dat mechanisme zich lastig laat behandelen. Een onderzoeksteam van Cornell University heeft daar nu verandering in gebracht door een innovatief ‘eye-on-a-chip’ platform te ontwikkelen. Deze 3D-geprinte microschaaltechnologie simuleert de vloeistofstroming en celstructuren in het menselijk oog en maakt het mogelijk om nauwkeurig te observeren hoe steroïden de afvoer van kamerwater beïnvloeden.
Sleutelrol voor ALK5-VEGFC-route
De resultaten van het onderzoek, gepubliceerd in Nature Cardiovascular Research, tonen aan dat een specifieke signaalroute, de ALK5-VEGFC-as, centraal staat in het ontstaan van steroïde-geïnduceerd glaucoom. De onderzoekers ontdekten dat de steroïde dexamethason de ALK5-receptor in trabeculaire meshwork (TM)-cellen activeert, waardoor de productie van het eiwit VEGFC wordt geremd. Dit eiwit is essentieel om de endotheelverbindingen in Schlemm’s kanaal (SC)-cellen tijdelijk te openen, zodat het oogvocht goed afgevoerd kan worden. Zonder VEGFC sluiten deze verbindingen zich te strak, met een verhoogde intraoculaire druk tot gevolg.
Volgens onderzoeksleider dr. Isaac Lee, assistent-professor biomedische technologie aan Cornell, is dit mechanisme tot nu toe grotendeels over het hoofd gezien in diermodellen en traditionele celculturen. “Onze eye-on-a-chip maakt het mogelijk om celtypes afzonderlijk te manipuleren en hun interactie te analyseren in een gecontroleerde omgeving. Dit geeft ons veel meer inzicht in complexe ziekteprocessen.”
Toepassing in gepersonaliseerde zorg
De technologie heeft grote potentie voor toepassing in gepersonaliseerde oogzorg. Door genetische en farmacologische factoren per patiënt te analyseren, kunnen risico’s op bijwerkingen van oogmedicatie in de toekomst mogelijk worden voorspeld en voorkomen. De volgende onderzoeksfase richt zich op het testen van gerichte ALK5-remmers of het lokaal toedienen van VEGFC als aanvullende therapie bij steroïdegebruik.
Deze ontwikkeling onderstreept de opkomst van organ-on-a-chip-technologie als waardevol instrument voor precisiegeneeskunde in de oogheelkunde en daarbuiten. Organ-on-a-chip technologie is een innovatieve methode waarbij menselijke cellen op een microchip groeien in een omgeving die het menselijk lichaam nabootst. Via microkanaaltjes en sensoren worden celreacties gemonitord onder gecontroleerde omstandigheden. Deze technologie biedt veel potentie voor medicijnontwikkeling, maar een gebrek aan standaardisatie belemmert grootschalige toepassing in de farmaceutische industrie.
AI in de strijd tegen glaucoom
Begin dit jaar schreven we over een team van Chinese onderzoekers die AI inzetten om nieuwe medicatie tegen glaucoom te ontwikkelen. Het team richt zich op het remmen van RIPK3, een eiwit dat betrokken is bij ontstekingsgerelateerde celdood van retinale ganglioncellen (RGC’s). Met behulp van geavanceerde AI-modellen, waaronder LLM’s en neurale netwerken, werden meerdere kandidaat-moleculen gescreend. Van deze groep bleek HG9-91-01 het meest veelbelovend, met de hoogste bindingsaffiniteit en goede resultaten in voorspellingen voor veiligheid en werkzaamheid (ADMET).
Laboratoriumtesten toonden aan dat HG9-91-01 effectief was in het beschermen van RGC’s tegen schade door zuurstof-glucose deprivatie. De behandeling verminderde ook markers van pyroptose, een ontstekingsvorm van celdood. De onderzoekers benadrukken dat hun aanpak zich onderscheidt door te focussen op PANoptose, een complex mechanisme van celdood dat zelden wordt meegenomen in glaucoomonderzoek.
