Onderzoekers van University of Cambridge hebben in het laboratorium een miniatuurversie van het menselijke hersen-ruggenmergsysteem ontwikkeld. Met dit geavanceerde organoïdemodel ontdekten zij dat het verlies van het vermogen van zenuwvezels om te herstellen mogelijk niet definitief is. De bevindingen bieden nieuwe aanknopingspunten voor toekomstige behandelingen van aandoeningen zoals dwarslaesies, multiple sclerose en motorneuronziekten.
Tijdens de menselijke ontwikkeling vormen neuronen verbindingen tussen de hersenen en het ruggenmerg. Via lange zenuwuitlopers, axonen genoemd, worden signalen doorgegeven die spierbewegingen mogelijk maken. Zodra deze verbindingen eenmaal zijn gevormd, neemt het vermogen van axonen om opnieuw te groeien sterk af. Daardoor is schade aan het centrale zenuwstelsel vaak blijvend.
Miniatuurmodel
Onder leiding van András Lakatos bouwden onderzoekers een model waarin afzonderlijke hersen- en ruggenmergorganoïden, gekweekt uit menselijke stamcellen, met elkaar werden verbonden. De organoïden werden bewust gescheiden gehouden, waarna zenuwvezels vanuit het hersenweefsel over de tussenruimte groeiden en verbinding maakten met het ruggenmergweefsel.
De onderzoekers zagen dat hierdoor functionerende neurale circuits ontstonden die zelfs kleine spierclusters konden activeren en laten samentrekken. De resultaten zijn gepubliceerd in Cell Reports. Het onderzoeksteam liet de organoïden meer dan een jaar doorgroeien. Hierdoor konden zij de ontwikkeling van menselijke zenuwcellen over een langere periode volgen. De analyses toonden aan dat axonen tot ongeveer dag 150 van de ontwikkeling, vergelijkbaar met het tweede trimester van een zwangerschap, nog relatief goed konden herstellen na beschadiging. Daarna nam dit vermogen sterk af.
Regeneratievermogen
Volgens eerste auteur George Gibbons wijst dit erop dat het beperkte regeneratievermogen van volwassen zenuwcellen al tijdens de ontwikkeling wordt vastgelegd. Naarmate neuronen rijpen en stabiele verbindingen vormen, schakelen zij als het ware hun herstelprogramma uit.
Om te begrijpen waarom het herstelvermogen afneemt, onderzochten de wetenschappers welke genen actief waren in de neuronen die hersenen en ruggenmerg verbinden. Daarbij identificeerden zij een netwerk van genen dat fungeert als een soort biologische schakelaar. Deze schakelt het vermogen tot axongroei uit wanneer neuronen volwassen worden. Verrassend genoeg bleek dat het blokkeren van belangrijke regelmechanismen binnen dit netwerk de groeicapaciteit van beschadigde zenuwvezels opnieuw kon activeren. Volgens de onderzoekers suggereert dit dat het verlies van regeneratievermogen niet volledig onomkeerbaar is, zoals lange tijd werd aangenomen.
Bestaand hormoonmedicijn
Vervolgens zochten de onderzoekers in databanken met bestaande geneesmiddelen naar stoffen die invloed hebben op het geïdentificeerde gennetwerk. Daarbij kwam het hormoonmiddel Lynestrenol naar voren als veelbelovende kandidaat. Toen het middel werd getest op beschadigde neuronen in het organoïdemodel, bleek het de hergroei van axonen aanzienlijk te stimuleren. De onderzoekers benadrukken dat lynestrenol waarschijnlijk niet direct de uiteindelijke behandeling voor ruggenmergschade zal worden. Wel toont het experiment aan dat menselijke zenuwcellen farmacologisch kunnen worden aangezet tot herstel.
Volgens Lakatos onderstrepen de resultaten ook de waarde van menselijke organoïdemodellen voor neurologisch onderzoek. Veel kennis over zenuwregeneratie is afkomstig uit onderzoek met knaagdieren, maar menselijke neuronen gedragen zich niet altijd hetzelfde.
Door hersen- en ruggenmergweefsel uit menselijke stamcellen na te bootsen, kunnen onderzoekers processen bestuderen die dichter bij de menselijke situatie liggen. Daarmee vormen organoïden een belangrijke brug tussen dieronderzoek en toekomstige klinische toepassingen.
Hoewel vervolgonderzoek nodig blijft om aan te tonen dat hergroeiende zenuwvezels ook functionele verbindingen kunnen herstellen, zien de onderzoekers hun bevindingen als een belangrijke stap richting behandelingen voor neurologische aandoeningen die momenteel als onomkeerbaar worden beschouwd.
Gekweekte zenuwcellen
In 2023 gebruikten onderzoekers van het SIMPATHIC Consortium, onder leiding van Amsterdam UMC en Radboudumc, bloed- of huidcellen van patiënten om stamcellen te kweken die vervolgens worden omgezet in menselijke zenuwcellen. Op deze zenuwcellen testen zij bestaande geneesmiddelen om te bepalen welke middelen mogelijk effectief zijn voor specifieke aandoeningen. Bij positieve resultaten kan direct een klinische studie worden gestart bij patiënten met vergelijkbare symptomen, vaak zonder aanvullend proefdieronderzoek.
