Onderzoekers van Johns Hopkins Medicine hebben een belangrijke stap gezet richting meer gepersonaliseerde zorg voor mensen met de ziekte van Alzheimer. In een recente studie tonen zij aan dat zogenoemde hersenorganoïden, miniatuurstructuren die lijken op delen van het menselijk brein, kunnen helpen voorspellen hoe patiënten reageren op medicatie. Daarmee komt precisiegeneeskunde voor deze complexe neurodegeneratieve aandoening dichterbij.
De studie, gepubliceerd in Alzheimer's & Dementia, richt zich op organoïden die zijn gekweekt uit cellen van Alzheimerpatiënten. Deze mini-breinstructuren bootsen belangrijke biologische processen na en bieden onderzoekers een unieke kans om ziekteverloop en behandelrespons op individueel niveau te bestuderen.
Variabele werking antidepressiva
Hoewel er nog geen genezing bestaat voor Alzheimer, krijgen veel patiënten medicijnen voorgeschreven om neuropsychiatrische symptomen zoals angst, depressie en agitatie te verminderen. Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s), zoals escitalopram, worden daarbij veel gebruikt. In de praktijk blijkt echter dat de effectiviteit van deze middelen sterk varieert per patiënt.
De onderzoekers analyseerden hersenorganoïden die specifiek het achterbrein nabootsen, een gebied dat betrokken is bij vitale functies zoals ademhaling, slaap en hartslag. Deze organoïden werden blootgesteld aan escitalopram. De resultaten waren opvallend: sommige patiëntspecifieke organoïden vertoonden duidelijke verbeteringen in serotoninesignalering en communicatie tussen hersencellen, terwijl andere nauwelijks reageerden.
Volgens onderzoeksleider Vasiliki Machairaki benadrukt dit de noodzaak van gepersonaliseerde behandelstrategieën. “Onze modellen laten zien dat we patiëntsubgroepen kunnen identificeren op basis van moleculaire kenmerken. Dat kan uiteindelijk leiden tot gerichtere therapieën,” aldus Machairaki.
Organoïden als spiegel van de ziekte
De kracht van deze technologie ligt in het gebruik van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS-cellen). Deze worden verkregen uit bloedcellen van patiënten en teruggebracht naar een ‘oerstatus’, waarna ze kunnen uitgroeien tot verschillende celtypen, waaronder neuronen.
Uit deze cellen ontwikkelden de onderzoekers honderden organoïden, afkomstig van zowel Alzheimerpatiënten als gezonde controlepersonen. Analyse liet zien dat de Alzheimer-organoïden duidelijke afwijkingen vertoonden in eiwitten die betrokken zijn bij hersencommunicatie, ontstekingsprocessen en ziekte-specifieke routes. Daarmee vormen ze een realistisch model van de ziekte op moleculair niveau.
Nieuwe biomarkers
Een tweede belangrijke ontdekking betreft extracellulaire vesikels. Dit zijn microscopisch kleine dor vetmembranen omhulde blaasjes die door cellen worden uitgescheiden. Deze vesikels bevatten eiwitten en andere moleculen die informatie geven over de toestand van de cel.
De onderzoekers analyseerden de inhoud van deze vesikels vóór en na behandeling met escitalopram. In organoïden van Alzheimerpatiënten werden significante veranderingen gevonden in eiwitten die essentieel zijn voor neuronale communicatie en geheugenprocessen, zoals RAB3A, NSF en ATCAY. Na behandeling stegen sommige van deze eiwitten, vooral in organoïden die goed reageerden op het medicijn.
Dit wijst erop dat extracellulaire vesikels mogelijk kunnen dienen als biomarkers: meetbare indicatoren die helpen bij diagnose en het bepalen van ziektestadia. Bovendien zouden ze inzicht kunnen geven in welke patiënten baat hebben bij specifieke therapieën.
Complexere modellen
De onderzoekers zien hun werk als een eerste stap naar een toekomst waarin Alzheimer nauwkeuriger kan worden gediagnosticeerd en behandeld. Een veelbelovende toepassing is de ontwikkeling van een zogeheten ‘liquid biopsy’: een minimaal invasieve test waarbij biomarkers in lichaamsvloeistoffen worden gemeten om ziekte en subtype vast te stellen.
Daarnaast werkt het team aan meer geavanceerde organoïden die ook immuuncellen en bloedvatachtige structuren bevatten. Deze verbeteringen moeten de modellen nog realistischer maken en beter laten aansluiten bij de complexiteit van het menselijk brein.
De implicaties voor de zorg zijn groot. Door beter te begrijpen waarom patiënten verschillend reageren op behandelingen, kan de effectiviteit van therapieën worden verhoogd en onnodige bijwerkingen worden verminderd. Daarmee draagt deze technologie bij aan een fundamentele verschuiving in de aanpak van Alzheimer: van generieke behandeling naar zorg op maat.
Koreans 3D-model
Vorig jaar ontwikkelde een Koreaans onderzoeksteam een innovatief 3D-model dat de bloed-hersenbarrière (BBB) realistisch nabootst in het lab. Deze doorbraak kan het onderzoek naar behandelingen voor Alzheimer en andere neurodegeneratieve aandoeningen versnellen. De BBB speelt een sleutelrol bij het reguleren van stoffen die de hersenen binnenkomen, maar vormt ook een grote hindernis voor medicijnontwikkeling. Bestaande modellen missen de complexe driedimensionale structuur van echte hersenbloedvaten.
Met behulp van een speciale bio-inkt, gebaseerd op materiaal uit varkenshersenen en -bloedvaten, en 3D-bioprinting slaagden de onderzoekers erin een buisvormig model te creëren dat sterk lijkt op de menselijke BBB. Opvallend is dat het model zichzelf organiseert tot een dubbellaagse structuur, vergelijkbaar met echte bloedvaten.
