LUMC kweekt mini-binnenoor voor onderzoek naar gehoorverlies

Onderzoekers van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) hebben een nieuw type mini-binnenoor gekweekt waarmee zij een ontbrekend celtype in het binnenoor kunnen bestuderen. De ontdekking, gepubliceerd in Nature Neuroscience, moet meer inzicht geven in het ontstaan van gehoorverlies en evenwichtsproblemen. De onderzoekers hopen met de verbeterde modellen ook de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor aandoeningen van het binnenoor te versnellen.

Omdat het binnenoor diep in de schedel ligt en van buitenaf niet zichtbaar is, is het moeilijk rechtstreeks te onderzoeken. Gehoorverlies en evenwichtsproblemen kunnen bovendien verschillende oorzaken hebben. Sommige aandoeningen ontstaan al vroeg tijdens de zwangerschap. Juist die ontwikkelingsprocessen zijn bij mensen nauwelijks te bestuderen. Daardoor is nog altijd niet precies duidelijk waarom de ontwikkeling van het binnenoor soms misgaat. “Lange tijd was het een soort black box”, zegt onderzoeker Wouter van der Valk. “We wisten dat er veel gebeurt, maar we konden het niet goed bestuderen.” Van der Valk promoveerde in maart Cum Laude op dit onderwerp.

Gemaakt uit menselijke stamcellen

Onderzoekers van de afdeling Keel-, Neus- en Oorheelkunde (KNO) van het LUMC kweken al enkele jaren mini-binnenoren in het laboratorium. Deze organoïden bestaan uit menselijke stamcellen, die bijvoorbeeld uit huid- of bloedcellen kunnen worden verkregen. Door verschillende stoffen op het juiste moment toe te voegen, bootsen de onderzoekers de ontwikkeling van het binnenoor na, zoals die zich normaal in een embryo voltrekt.

De bolletjes zijn maar enkele millimeters groot en minder complex dan een echt binnenoor. Toch bevatten ze veel van dezelfde belangrijke celtypen, waaronder haarcellen die geluid en beweging registreren en zenuwcellen die die signalen naar de hersenen doorgeven. Tot voor kort ontbrak echter een belangrijke groep: de secretoire cellen, ook wel dark cells genoemd. Die bevinden zich in het evenwichtsorgaan en in de stria vascularis van het gehoororgaan. Ze zijn nodig om de samenstelling van de vloeistof in het binnenoor op peil te houden, wat essentieel is voor een goede werking van het gehoor.

Hoe secretoire cellen zich precies ontwikkelen, was lange tijd onduidelijk. Om daar meer zicht op te krijgen, onderzochten de LUMC-wetenschappers weefsel van het binnenoor uit vroege zwangerschappen, in het eerste en tweede trimester. Het materiaal was afkomstig van donoren en werd verzameld volgens de geldende regels. Met dit weefsel konden de onderzoekers de ontwikkeling van de secretoire cellen nauwkeurig volgen. De gegevens geven voor het eerst een beeld van wat er in het menselijke binnenoor gebeurt tijdens de vroege zwangerschap. Daarmee kregen de onderzoekers informatie die tot nu toe ontbrak.

Hedgehog-signaal

Uit de analyse bleek dat het zogenoemde Hedgehog-signaal een belangrijke rol speelt in dit proces. Dit signaal stuurt de ontwikkeling van cellen en bepaalt mede welk type cel ontstaat. De onderzoekers ontdekten dat het signaal juist moet worden uitgeschakeld om de ontbrekende secretoire cellen te laten ontstaan.

Dat bleek ook te werken in de mini-binnenoren. Nadat de onderzoekers het Hedgehog-signaal hadden uitgeschakeld, ontwikkelden zich daarin de cellen die eerder ontbraken. Daarmee is het model van het menselijke binnenoor een stuk completer geworden.

De verbeterde mini-binnenoren geven onderzoekers meer mogelijkheden om te onderzoeken wat er misgaat bij erfelijke vormen van gehoorverlies. Ook kunnen ze bestuderen hoe bijvoorbeeld virussen het binnenoor beschadigen. Daarnaast bieden de organoïden een nieuwe manier om mogelijke behandelingen te testen. Daarmee kan het onderzoek in de toekomst ook het gebruik van proefdieren verminderen.

Volgen ontwikkeling binnenoor

De nieuwe inzichten helpen onderzoekers en artsen beter te begrijpen hoe het menselijke binnenoor zich ontwikkelt en op welke momenten daarbij iets mis kan gaan. De gedetailleerde ontwikkelingskaart laat bijvoorbeeld zien hoe veranderingen in erfelijke eigenschappen kunnen leiden tot problemen met horen of evenwicht.

De mini-binnenoren bieden daarnaast nieuwe mogelijkheden om verschillende vormen van schade aan het binnenoor te onderzoeken. Zo kunnen onderzoekers niet alleen erfelijke aandoeningen bestuderen, maar ook de gevolgen van infecties of schadelijke stoffen, waaronder bepaalde medicijnen.

Een volgende stap is om mogelijke behandelingen in de modellen te testen. Daarbij denken de onderzoekers onder meer aan gentherapie en RNA-therapie. Met zulke behandelingen kunnen bepaalde fouten in het erfelijk materiaal mogelijk worden hersteld of omzeild. De mini-binnenoren maken het mogelijk om vooraf gerichter te onderzoeken welke behandelingen veelbelovend zijn, voordat ze eventueel bij patiënten worden getest.

Een eerste stap

Het LUMC is niet de enige plek waar onderzoekers mini-binnenoren kweken. Ook in Boston wordt met deze modellen gewerkt. De Leidse onderzoekers leerden daar de techniek en werken nog steeds samen met hun Amerikaanse collega’s. Hun kennis en protocollen delen ze bovendien met andere onderzoeksgroepen, zodat ook zij de organoïden kunnen gebruiken.

Volgens de onderzoekers staat het onderzoek naar het menselijke binnenoor nog maar aan het begin. De nieuwe mini-binnenoren maken het mogelijk om de ontwikkeling van cellen veel nauwkeuriger te volgen en te onderzoeken waar het misgaat bij gehoor- en evenwichtsproblemen. Dat kan uiteindelijk helpen om nieuwe behandelingen gerichter te ontwikkelen en te testen.

Het Leids onderzoek sluit aan bij eerdere ontwikkelingen rond nieuwe behandelingen voor gehoorverlies. Zo schreven we vorig jaar over een nieuwe techniek die aan de Universiteit Twente werd ontwikkeld. Het is een techniek om medicijnen gerichter en veiliger in het moeilijk bereikbare binnenoor af te leveren.