Onderzoekers van Northwestern Medicine hebben een nieuw aanknopingspunt gevonden om de behandeling van de ziekte van Parkinson te verbeteren. Door in te grijpen op ontspoorde leerprocessen in de hersenen kan de effectiviteit van levodopa, de meest gebruikte eerstelijnsbehandeling, mogelijk worden vergroot én kunnen ernstige bijwerkingen worden verminderd.
Het onderzoek, recent gepubliceerd in Science Advances, staat onder leiding van D. James Surmeier, hoogleraar en voorzitter van de afdeling Neurowetenschappen. De kern van de bevinding: langdurig gebruik van levodopa bij patiënten met gevorderde Parkinson kan leiden tot afwijkende leermechanismen in het striatum, een hersengebied dat cruciaal is voor het aansturen van doelgerichte bewegingen en gewoonten. Juist die ontspoorde leerprocessen blijken een belangrijke oorzaak van therapiegerelateerde bijwerkingen, zoals onwillekeurige bewegingen.
Surmeier licht toe: “Deze symptomatische therapie bootst een leersignaal in de hersenen na dat normaal gesproken wordt gestuurd door ervaring of bewegingsbehoefte, maar nu chemisch wordt opgewekt. Dat veroorzaakt ontspoord leren, wat bij langdurig gebruik en hoge doseringen leidt tot bijwerkingen. Wij wilden dat afwijkende leerproces blokkeren en daarmee de bijwerkingen van de behandeling verminderen.”
Grenzen aan Levodopa
Levodopa blijft de hoeksteen van de Parkinson-behandeling, maar kent grenzen. Wereldwijd leven naar schatting 8,5 miljoen mensen met Parkinson. De aandoening wordt gekenmerkt door het verlies van dopaminerge neuronen in de middenhersenen, waardoor de aansturing van bewegingen en gewoonten verstoord raakt. In de vroege stadia kunnen symptomen zoals tremoren, spierstijfheid en traagheid doorgaans goed worden onderdrukt met medicatie. Naarmate de ziekte vordert, neemt de effectiviteit van die medicatie echter af en ontstaan steeds vaker bijwerkingen.
Een van de grootste problemen in een later stadium is levodopa-geïnduceerde dyskinesie (LID): onwillekeurige, vaak hevige bewegingen die optreden als bijwerking van de medicatie. Levodopa wordt in de hersenen omgezet in dopamine en fungeert daarmee als vervanging van de ontbrekende neurotransmitter. Naarmate meer dopaminerge neuronen verloren gaan, raakt de regulatie van dopamine echter verstoord. Dit leidt tot grote schommelingen in de dopamineconcentratie in de hersenen, wat sterk wordt geassocieerd met het ontstaan van dyskinesieën. “Wanneer die neuronen verdwijnen, wordt de dopaminehuishouding niet meer goed gereguleerd,” aldus Surmeier. “Paradoxaal genoeg ontstaan dan juist ongewenste bewegingen.”
Voor patiënten resteren in dat stadium vaak slechts twee opties: het verlagen van de levodopa-dosering, met als gevolg een toename van motorische beperkingen, of het ondergaan van diepe hersenstimulatie, een ingrijpende neurochirurgische behandeling. “Niemand kiest graag voor een hersenoperatie,” zegt Surmeier. “Daarom zoeken we naar farmacologische of genetische alternatieven die dezelfde voordelen bieden, zonder invasieve ingrepen.”
Gecombineerd onderzoek
In het huidige onderzoek combineerde het team elektrofysiologische, farmacologische, moleculaire en gedragsmatige technieken in een muismodel voor Parkinson dat werd behandeld met levodopa. Daarbij richtten de onderzoekers zich op spiny projection neurons, de belangrijkste neuronpopulatie in het striatum die betrokken is bij bewegingscontrole.
De onderzoekers ontdekten dat bij Parkinson-achtige muizen de concentraties dopamine en acetylcholine in het striatum elkaar afwisselden op een manier die normaal gesproken leerprocessen en synaptische plasticiteit aanstuurt. In dit geval leidde die afwisseling echter tot afwijkend leren.
Vervolgens verstoorden de onderzoekers, via genetische en farmacologische methoden, specifieke acetylcholinereceptoren die nodig zijn voor deze leerprocessen. Door tegelijkertijd het gedrag en de bewegingen van de muizen te volgen, konden zij vaststellen wat het effect was op de ernst van dyskinesieën.
Veelbelovend resultaat
Het resultaat was veelbelovend: het onderbreken van deze cholinerge signalering beschermde de synaptische verbindingen in de betrokken neuronen, verbeterde de motorische respons op levodopa en dempte de ernst van de dyskinesieën.
Volgens Surmeier openen deze bevindingen de deur naar nieuwe behandelstrategieën. Door gericht in te grijpen op de ontspoorde leermechanismen in het striatum kan de symptomatische werking van levodopa worden versterkt, terwijl de bijwerkingen afnemen. Dat zou de noodzaak voor diepe hersenstimulatie kunnen verkleinen. “Onze studie laat zien dat de behandeling van patiënten in een laat stadium leidt tot afwijkend leren in het striatum,” concludeert Surmeier. “Door dat proces te verstoren, vergroten we het therapeutisch effect van levodopa én verminderen we tegelijkertijd de dyskinesie.”
De resultaten benadrukken het belang van een dieper biologisch begrip van therapiegerelateerde bijwerkingen en passen in een bredere trend richting meer gerichte, mechanisme-gedreven behandelingen bij neurodegeneratieve aandoeningen.
Auteur
