Onderzoekers van het Lineberger Comprehensive Cancer Center van de Universiteit van North Carolina (UNC) hebben een innovatieve moleculaire technologie ontwikkeld die nieuwe perspectieven biedt voor de behandeling van moeilijk te bestrijden vormen van kanker. Het gaat om een zogeheten ‘twee-in-één’-RNA-molecuul dat in staat is om tegelijkertijd twee cruciale kankergenen, KRAS en MYC, uit te schakelen. Tegelijkertijd kan het molecuul ook gericht geneesmiddelen afleveren bij tumoren waarin deze genen actief zijn.
Het molecuul is gebaseerd op een geavanceerde toepassing van RNA-interferentie (RNAi), een proces waarbij kleine interfererende RNA’s (siRNA’s) genetische activiteit kunnen onderdrukken. De onderzoekers ontwikkelden een unieke samenstelling van omgekeerde RNAi-moleculen die effectief zowel het gemuteerde KRAS-gen als het overmatig tot expressie gebrachte MYC-gen kunnen onderdrukken. Deze gecombineerde remming leidde tot een tot 40 keer sterkere afname van de levensvatbaarheid van kankercellen, vergeleken met behandeling met afzonderlijke siRNA’s. Het onderzoek is eind juli gepubliceerd in de Journal of Clinical Investigation.
Belangrijke genen in de oncologie
Beide genen zijn van groot belang in de oncologie. KRAS-mutaties komen voor bij naar schatting een kwart (25%) van alle kankergevallen en zijn veelvoorkomend bij long-, darm- en alvleesklierkanker. MYC is betrokken bij de ontwikkeling van zo’n 50 tot 70 procent van alle kankers, maar tot nu toe is er nog geen effectief geneesmiddel of therapie die zich specifiek op dit gen richt. De combinatie van beide maakt de behandeling van bepaalde tumoren extra complex.
“Het tegelijkertijd uitschakelen van KRAS en MYC is te vergelijken met het doorsnijden van beide achilleshielen van de kankercel. We laten hiermee niet alleen zien dat gecombineerde genstillegging mogelijk is, maar openen ook de deur naar een bredere aanpak, waarbij in de toekomst meerdere doelwitten tegelijk aangepakt kunnen worden”, zegt dr. Chad V. Pecot, hoogleraar geneeskunde aan de UNC School of Medicine die mede aan het hoofd stond van dit onderzoek.
De nieuwe RNA-technologie bouwt voort op eerder onderzoek van Pecot en zijn team, waarin zij een gerichte RNA-therapie ontwikkelden voor een specifieke KRAS-mutatie (G12V). Met de nieuwe benadering kunnen nu ook andere KRAS-varianten effectief worden uitgeschakeld, wat de toepasbaarheid van de therapie vergroot voor een bredere groep patiënten.
Precisie en efficiëntie
Wat de technologie bijzonder maakt, is de combinatie van precisie en efficiëntie. Door de mogelijkheid om meerdere genetische drivers tegelijkertijd aan te pakken, ontstaat een krachtig therapeutisch instrument voor tumoren die resistent zijn tegen standaardbehandelingen. De onderzoekers bekijken inmiddels of het technisch haalbaar is om het platform uit te breiden naar drie of meer genetische doelwitten binnen één molecuul.
Volgens Pecot sluit de ontwikkeling naadloos aan bij de doelstellingen van het UNC RNA Discovery Center, waar innovatieve RNA-therapieën worden ontwikkeld voor moeilijk behandelbare ziekten. “Onze bevindingen tonen aan dat het combineren van doelgerichte genetische stillegging met gerichte aflevering aan tumoren een veelbelovende weg is richting precisiegeneeskunde. Deze technologie zou echte hoop kunnen bieden aan patiënten met vormen van kanker die tot nu toe als onbehandelbaar golden.”
