Onderzoekers van het Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST) hebben een geavanceerd organ-on-a-chip-systeem ontwikkeld waarmee in realtime kan worden onderzocht hoe door medicijnen veroorzaakte spierbeschadiging kan leiden tot acuut nierfalen. De technologie biedt een nieuwe, voor de mens relevante manier om complexe interacties tussen organen te onderzoeken die tot nu toe moeilijk direct waarneembaar waren.
Rhabdomyolyse, een aandoening waarbij door spierafbraak giftige stoffen in de bloedbaan terechtkomen, is een bekende maar slecht begrepen oorzaak van acuut nierfalen. Hoewel bekend is dat bepaalde medicijnen deze cascade veroorzaken, waren traditionele laboratoriummodellen niet in staat om tegelijkertijd de dynamische relatie tussen spier- en nierweefsel vast te leggen.
Mensachtig modulair laboratoriummodel
Het nieuw ontwikkelde platform brengt daar verandering in. Onder leiding van professor Seongyun Jeon (Werktuigbouwkunde, KAIST), in samenwerking met professor Gi-Dong Sim en clinici van het Seoul National University Hospital, ontwierp het onderzoeksteam een modulair biomicrofluïdisch organ-on-a-chip-systeem dat de menselijke fysiologie nauwkeurig nabootst. De studie werd gepubliceerd in Advanced Functional Materials.
Het systeem integreert driedimensionaal gemanipuleerd spierweefsel met proximale tubulaire epitheelcellen van de nier op een enkele microfluïdische chip. Dankzij het modulaire ontwerp kunnen de twee weefseltypes afzonderlijk onder optimale omstandigheden worden gekweekt en vervolgens tijdelijk met elkaar worden verbonden om gecontroleerde communicatie tussen de organen mogelijk te maken. Na het experiment kunnen de weefsels weer worden losgekoppeld voor onafhankelijke, gedetailleerde analyse. Deze aanpak stelt onderzoekers in staat om kwantitatief te beoordelen hoe giftige stoffen die door beschadigd spierweefsel worden afgegeven, de nierfunctie beïnvloeden. Dit was tot nu toe niet mogelijk met conventionele in-vitro- of diermodellen.
Reproductie
Om het platform te valideren, testten de onderzoekers twee veelgebruikte lipidenverlagende geneesmiddelen, atorvastatine en fenofibraat, waarvan bekend is dat ze een risico op spiertoxiciteit met zich meebrengen. Op de chip veroorzaakte blootstelling aan deze geneesmiddelen dat spierweefsel zijn contractiele kracht en structurele integriteit verloor, terwijl biomarkers zoals myoglobine en CK-MM vrijkwamen die kenmerkend zijn voor rabdomyolyse.
Cruciaal was dat deze veranderingen werden gevolgd door progressieve schade aan het aangesloten nierweefsel. De onderzoekers constateerden een verminderde levensvatbaarheid van de cellen, een toename van celdood en verhoogde niveaus van NGAL en KIM-1, belangrijke biomarkers die verband houden met acuut nierletsel. Voor het eerst kon het volledige stap-voor-stap proces van spierletsel tot nierschade in een laboratoriumomgeving worden waargenomen en gemeten.
Ontwikkeling en veiligheid van geneesmiddelen
Volgens professor Jeon biedt het platform een nieuwe basis voor het bestuderen van orgaan-naar-orgaan toxiciteit op een manier die beter aansluit bij het menselijk lichaam. Door systemische effecten in een vroeg stadium van de ontwikkeling vast te leggen, kunnen dergelijke organ-on-a-chip-technologieën helpen bij het verbeteren van de beoordeling van de veiligheid van geneesmiddelen, het verminderen van de afhankelijkheid van diermodellen en het identificeren van bijwerkingen vóór klinische proeven. “We verwachten dat dit platform het mogelijk zal maken om bijwerkingen van geneesmiddelen vroegtijdig te voorspellen, de oorzaken van acuut nierletsel te identificeren en verder uit te breiden naar gepersonaliseerde beoordeling van de veiligheid van geneesmiddelen.”
Meer in het algemeen benadrukt de studie de groeiende rol van microfysiologische systemen in precisiegeneeskunde en regelgevende wetenschap. Aangezien de ontwikkeling van geneesmiddelen steeds meer mensgerelateerde, gegevensrijke modellen vereist, kunnen modulaire organ-on-a-chip-platforms zoals deze een cruciaal hulpmiddel worden voor het begrijpen van complexe toxiciteitsmechanismen en het verbeteren van de veiligheid van patiënten.
Longschade
In 2024 ontwikkelden onderzoekers van de Ohio State University een innovatief beademingsapparaat-op-een-chip waarmee longschade door mechanische ventilatie in realtime op cellulair niveau kan worden bestudeerd. Het systeem combineerde fysieke en biologische processen en maakte zichtbaar hoe mechanische krachten van beademing leiden tot beschadiging van de longbarrière. Op de chip werden menselijke longcellen gekweekt op een nanovezelmembraan dat de natuurlijke longstructuur nauwkeurig nabootste.
Experimenten toonden aan dat overmatige longinflatie en het herhaald openen en sluiten van longblaasjes lekkage van de barrière veroorzaken, waarbij herstel na cyclische stress trager verloopt. De technologie biedt nieuwe inzichten in het ontstaan van beademingsgerelateerd longletsel en kan bijdragen aan het ontwikkelen van gerichte therapieën om deze schade te voorkomen of te beperken.
Auteur
