Een onderzoeksteam van de Universiteit van Pennsylvania heeft een baanbrekend ‘tumor-on-a-chip’-platform ontwikkeld dat een ongekend inzicht biedt in hoe kankers immuunaanvallen weerstaan. Deze innovatie zou de ontwikkeling van effectievere immuuntherapieën kunnen versnellen, met name voor solide tumoren, die meer dan 90 procent van alle kankergevallen uitmaken.
Hoewel CAR-T-celtherapie een revolutie teweeg heeft gebracht in de behandeling van bloedkankers zoals leukemie en lymfoom, heeft deze therapie slechts beperkt succes bij solide tumoren. Volgens professor Dan Dongeun Huh van de Penn School of Engineering and Applied Science is dit te wijten aan de tumor-micro-omgeving (TME). Dit is een complex, beschermend ecosysteem dat kankercellen afschermt en de effectiviteit van immuuntherapieën beperkt.
Tumor-op-een-chip
Om deze uitdaging het hoofd te bieden, heeft het team van Huh een transparant, micro-ontworpen apparaat ontwikkeld dat een levende, gevasculariseerde menselijke longtumor nabootst. Met deze “tumor-op-een-chip” kunnen wetenschappers in realtime observeren hoe gemanipuleerde immuuncellen zoals CAR-T-cellen interageren met kankercellen en de afweer van de TME omzeilen.
“Het is alsof je een venster hebt op het slagveld van kankerimmunotherapie”, legt Huh uit. “We kunnen letterlijk zien hoe CAR-T-cellen de tumor infiltreren, hun doelwitten aanvallen en soms falen.”
De onderzoekers ontdekten dat endotheelcellen, cellen die de bloedvaten van tumoren bekleden, kortstondige chemische ‘hulp’-signalen uitzenden om CAR-T-cellen aan te trekken. Wanneer deze signalen vervagen, raken immuuncellen de weg kwijt. Door vildagliptine toe te dienen, een geneesmiddel dat al is goedgekeurd voor diabetes type 2, voorkwam het team de afbraak van deze signaalmoleculen, waardoor meer CAR-T-cellen de tumor konden lokaliseren en aanvallen.
Multiomics-analyse
Met behulp van multiomics-analyse, waarbij genomische, proteomische en metabolische gegevens worden geïntegreerd, in combinatie met geavanceerde bio-informatica, identificeerde het team DPP4, een enzym dat de signaalmoleculen afbreekt, als een sleutelfactor in dit proces. Omdat DPP4-remmers zoals vildagliptine goed worden begrepen, zou deze ontdekking hun herbestemming voor kankertherapie kunnen versnellen.
Het tumor-op-een-chip-platform maakt niet alleen een hoge resolutie, voor de mens relevante modellering van kanker-immuuninteracties mogelijk, maar helpt ook de afhankelijkheid van dierproeven te verminderen. Onderzoekers kunnen het gebruiken om snel en veilig nieuwe CAR-T-celontwerpen te testen voordat ze klinische proeven uitvoeren. “Het fysiologische realisme van dit model stelt ons in staat om de moleculaire werking van kanker en de dynamiek van immuuncellen te onderzoeken”, zegt Huh. " Het is een belangrijke stap in de richting van slimmere, veiligere en meer gepersonaliseerde immuuntherapie tegen kanker."
De bevindingen zijn gepubliceerd in Nature Biotechnology en vormen een belangrijke mijlpaal in de convergentie van bio-engineering, AI-gedreven datawetenschap en precisie-oncologie.
Brain-on-a-chip
Eerder deze maand meldden we dat onderzoekers van de Universiteit van Rochester een geavanceerd brain-on-a-chip-model hebben ontwikkeld om te bestuderen hoe de hersenen zichzelf beschermen en hoe dit proces mislukt tijdens ontstekingen en ziekten. Met de microchip, die menselijk weefsel bevat, kunnen wetenschappers de bloed-hersenbarrière, de cruciale interface tussen de hersenen en de bloedbaan, onderzoeken zonder gebruik te maken van dierproeven.
Het team van professor James McGrath toonde aan hoe een cytokinestorm, veroorzaakt door infecties zoals sepsis, deze barrière verstoort, waardoor schadelijke bloedeiwitten de hersenen kunnen binnendringen en schade kunnen veroorzaken. Er werd ontdekt dat een natuurlijke bloedstroom de barrière versterkt, wat nieuw inzicht biedt in de zelfbeschermende mechanismen ervan.
Het team wil het model uitbreiden met microglia, de immuuncellen van de hersenen, om ontstekingsgerelateerde neuronale schade te bestuderen en beschermende therapieën te ontwikkelen. In een tweede studie, gepubliceerd in Materials Today Bio, onthulden de onderzoekers hoe pericyten helpen bij het herstel van de barrière, wat hoop biedt voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten.
