Onderzoekers onder leiding van het Australische QIMR Berghofer hebben een nieuwe methode ontwikkeld om een grotendeels onontgonnen deel van het menselijk genoom te onderzoeken. Daarmee ontdekten zij duizenden moleculen die mogelijk kunnen dienen als biomarker of aangrijpingspunt voor nieuwe precisiebehandelingen tegen kanker.
Centraal staan zogeheten long noncoding RNA-moleculen (lncRNA). Deze bevinden zich in delen van het genoom die lange tijd als ‘junk-DNA’ werden beschouwd, omdat ze geen instructies bevatten voor het maken van eiwitten. Inmiddels is duidelijk dat deze gebieden wel degelijk belangrijke biologische functies kunnen hebben.
Bijna 95.000 nieuwe RNA-moleculen
Slechts één tot twee procent van het menselijk genoom bevat genetische instructies voor de productie van eiwitten. De overige 98 procent kreeg daardoor lange tijd relatief weinig aandacht. LncRNA-moleculen uit dit gebied kunnen echter een regulerende functie hebben, bijvoorbeeld door genen aan of uit te schakelen en andere processen in cellen te beïnvloeden.
Ze zijn lastig te onderzoeken omdat afzonderlijke lncRNA's vaak slechts in kleine hoeveelheden en in specifieke celtypen of bij bepaalde ziekten voorkomen. Juist die specificiteit maakt ze volgens de onderzoekers interessant voor kankertherapie. Een behandeling die zich op een zeer tumorspecifiek lncRNA richt, zou mogelijk kankercellen kunnen aanpakken terwijl gezonde cellen worden ontzien.
Het onderzoeksteam analyseerde weefsel van dertien verschillende soorten kanker, waaronder borst-, hersen-, darm- en huidkanker. Met single-cell-technologie, ruimtelijke weefselanalyse en computationele en wiskundige modellen werden 219.442 potentiële lncRNA-moleculen geïdentificeerd. Daarvan waren er 94.795 nog niet eerder beschreven.
Activiteit in tumoren in kaart gebracht
De onderzoekers gingen verder dan het identificeren van de moleculen. Ze brachten ook de precieze driedimensionale locatie van lncRNA binnen tumorweefsel en afzonderlijke cellen in kaart. Daarnaast analyseerden ze met welke cellen, genen en andere moleculen de lncRNA's interacteren en waar die interacties in de tumor plaatsvinden.
Op basis daarvan voorspelde het team welke functie afzonderlijke lncRNA-moleculen waarschijnlijk vervullen en welke rol ze mogelijk spelen bij de groei en verspreiding van kanker. De resultaten zijn samengebracht in SPanC-Lnc, een publiek toegankelijke interactieve atlas. Volgens de onderzoekers biedt deze database een tot nu toe ongekend gedetailleerd ruimtelijk overzicht van lncRNA in verschillende vormen van kanker. Nieuwe ontdekkingen kunnen in de toekomst aan de atlas worden toegevoegd.
Onderzoeksleider Quan Nguyen van het National Center for Spatial Tissue & AI Research van QIMR Berghofer hoopt dat het nog grotendeels onbekende deel van het genoom uiteindelijk nieuwe biomarkers oplevert voor snellere en nauwkeurigere diagnostiek, maar ook aanknopingspunten voor een nieuwe klasse kankertherapieën.
Van ontdekking naar behandeling
De gevonden moleculen zijn nog geen bewezen behandelbare doelwitten. De volgende stap is daarom om de afzonderlijke kandidaten in functionele experimenten te valideren. Zo willen de onderzoekers bepalen welke lncRNA's daadwerkelijk geschikt kunnen zijn voor nieuwe diagnostische toepassingen of therapieën.
LncRNA biedt daarbij een andere strategie dan veel bestaande geneesmiddelen. Die richten zich vaak op eiwitten die een ziekteproces aandrijven. Volgens eerste auteur Prakrithi Pavithra zouden therapieën op basis van lncRNA eerder in dat proces kunnen ingrijpen door invloed uit te oefenen op de genetische programma's die bepalen welke eiwitten een cel produceert.
Binnen QIMR Berghofer lopen inmiddels onderzoeken naar verschillende kandidaten. De onderzoekers waren onder meer betrokken bij de ontdekking van een lncRNA dat bij de meest voorkomende vorm van borstkanker een immuunrespons kan activeren. Dat molecuul wordt verder onderzocht als mogelijke basis voor een RNA-therapie bij patiënten met gevorderde borstkanker.
De nieuwe atlas moet het gemakkelijker maken om dergelijke kandidaten ook bij andere kankersoorten te vinden en vervolgens experimenteel te onderzoeken.
RNA-technologie en kankerbehandeling
Vorig jaar ontwikkelden onderzoekers een innovatieve moleculaire technologie die nieuwe perspectieven biedt voor de behandeling van moeilijk te bestrijden vormen van kanker. Het gaat om een zogeheten ‘twee-in-één’-RNA-molecuul dat in staat is om tegelijkertijd twee cruciale kankergenen, KRAS en MYC, uit te schakelen. Tegelijkertijd kan het molecuul ook gericht geneesmiddelen afleveren bij tumoren waarin deze genen actief zijn.
Die nieuwe RNA-technologie bouwde voort op eerder onderzoek waarbij een gerichte RNA-therapie ontwikkeld werd voor een specifieke KRAS-mutatie (G12V). Met de nieuwe benadering kunnen nu ook andere KRAS-varianten effectief worden uitgeschakeld, wat de toepasbaarheid van de therapie vergroot voor een bredere groep patiënten.
Referenties
Nature Methods (onderzoek)
Voeg ICT&health toe aan Google
Toon meer content van ICT&health in Google Zoeken.
