Een prestigieuze Cancer Grand Challenge (CGC)-beurs van maximaal 25 miljoen pond (28,8 miljoen Euro) gaat naar het internationale onderzoeksteam REWIRE-CAN, dat werkt aan een radicaal nieuwe aanpak van darmkanker. Tot de zeven hoofdonderzoekers behoort Madelon Maurice, hoogleraar en onderzoeker aan het Center for Molecular Medicine UMC Utrecht en het Oncode Institute. Met collega’s uit het Verenigd Koninkrijk en de Verenigde Staten krijgt het team ongeveer vijf jaar de tijd voor het onderzoek.
Darmkanker is wereldwijd de op één na belangrijkste oorzaak van sterfte door kanker, terwijl het aantal diagnoses vooral onder jonge volwassenen toeneemt. Volgens Madelon Maurice reageren niet alle tumoren goed op bestaande behandelingen, zoals chemotherapie en gerichte therapieën. Ze legt uit dat dat komt doordat kankercellen hun groeisignalen nauwkeurig afstemmen en een optimale hoeveelheid signalering creëren die hun groei en overleving ondersteunt. Wetenschappers spreken in dit verband van de zogeheten Goudlokje-toestand: een balans waarbij de signalering precies goed is, niet te sterk en niet te zwak.
Remmen van signalen
Tot nu toe richtte onderzoek zich vooral op het remmen van groeisignalen om tumorgroei te stoppen. Volgens Maurice werkt dat slechts gedeeltelijk want een aanzienlijk deel van de patiënten ontwikkelt resistentie of reageert niet op de behandeling. Sommige kankercellen kunnen bovendien tijdelijk in een soort slaapstand gaan, waardoor ze therapie ontwijken en later opnieuw actief worden.
Het REWIRE-CAN-team kiest daarom voor een andere strategie door juist het versterken van signaleringsroutes. In plaats van groeisignalen te blokkeren, proberen onderzoekers de bestaande signalen in kankercellen te overactiveren. Daardoor kunnen cellen overbelast raken en afsterven, of terugkeren naar een toestand waarin ze weer gevoelig zijn voor bestaande therapieën. Volgens Maurice wijzen eerste resultaten erop dat kankercellen hier vaak gevoeliger voor zijn dan gezonde cellen. Door signaleringsroutes gecontroleerd te versterken, zouden tumoren opnieuw behandelbaar kunnen worden.
Miniatuurtumoren
Een belangrijk onderdeel van het onderzoek is het gebruik van organoïden. Dat zijn miniatuurtumoren die in het laboratorium worden gekweekt uit patiëntweefsel. Het team heeft een grote verzameling opgebouwd van organoïden afkomstig uit primaire tumoren en uitzaaiingen van verschillende subtypes darmkanker. Volgens Maurice maken deze modellen het mogelijk om behandelingen eerst in een gecontroleerde omgeving te testen voordat vervolgonderzoek bij dieren of mensen plaatsvindt.
In deze organoïden onderzoeken de wetenschappers combinaties van activatoren en bestaande therapieën. Daarbij analyseren zij niet alleen celgroei, maar ook genetische veranderingen, eiwitproductie en het metabolisme om zo beter te kunnen voorspellen welke patiënten waarschijnlijk het meeste voordeel van de behandeling zullen hebben.
In de praktijk
Dit moet uiteindelijk leiden tot toepassing in de kliniek maar volgens Maurice zijn er nog veel stappen nodig voordat de techniek bij mensen kan worden toegepast. “We moeten zorgvuldig onderzoeken welke doseringen veilig zijn, welke combinaties werken en welke patiënten het meest profiteren. Maar het is ons doel om uiteindelijk een trial te kunnen doen bij patiënten met therapieresistente darmkanker”, aldus Maurice.
REWIRE-CAN verenigt onderzoekers uit het Verenigd Koninkrijk, Nederland en de Verenigde Staten, met specialisten op het gebied van kankerbiologie, chemische ontwikkeling, klinisch onderzoek en medicijnscreening. Madelon Maurice richt zich op de WNT-signaleringsroute, die bij negentig procent van de patiënten met darmkanker verstoord is. Vanuit haar werk bij het Oncode Institute draagt zij bij aan de ontwikkeling van nieuwe activatoren en behandelstrategieën binnen het team. Daarnaast werkt het spin-offbedrijf Laigo Bio, dat Maurice mede heeft opgericht, als partner mee aan het project.
Cancer Grand Challenges werd in 2020 mede opgericht door Cancer Research UK en het National Cancer Institute in de Verenigde Staten. Het initiatief ondersteunt internationale, multidisciplinaire onderzoeksteams die zich richten op grote uitdagingen binnen het kankeronderzoek. Het REWIRE-CAN-team wordt gefinancierd door Cancer Research UK, het National Cancer Institute, het Bowelbabe Fund for Cancer Research UK en Yosemite (een op oncologie gerichte investeringsmaatschappij).
ReaΩcties voorspellen
Onlangs schreven we ook over andere succesvolle onderzoeken naar darmkanker. Uit drie recente studies blijkt dat organoïden goed kunnen voorspellen hoe patiënten reageren op behandelingen en waarom sommige tumoren therapieresistent zijn. Dit opent de deur naar veel persoonlijkere behandelingen en de ontwikkeling van therapieën die beter aansluiten bij de unieke eigenschappen van iedere tumor.
