Onderzoekers hebben een experimenteel geneesmiddel ontwikkeld dat de beschermende weefsellaag rondom bepaalde tumoren kan afbreken, waardoor afweercellen de kankercellen beter kunnen bereiken. In dieronderzoek leidde de behandeling onder meer tot het verdwijnen van agressieve alvleeskliertumoren en het voorkomen van uitzaaiingen bij borstkanker. Opvallend is dat het immuunsysteem na succesvolle behandeling langdurig bescherming bleef bieden. De resultaten bieden aanknopingspunten voor een nieuwe vorm van immunotherapie, maar de werkzaamheid bij mensen moet nog worden aangetoond.
Veel solide tumoren, waaronder vormen van alvleesklier-, borst-, darm- en longkanker, worden omgeven door dicht bindweefsel. Deze beschermende laag maakt het moeilijk voor T-cellen van het immuunsysteem om de tumor binnen te dringen en kankercellen aan te vallen. Dat vormt een belangrijke beperking van bestaande immunotherapieën. Hoewel deze behandelingen bij sommige patiënten effectief zijn, reageren veel solide tumoren onvoldoende. Een internationaal onderzoeksteam onder leiding van Seong-Jin Kim van het Zuid-Koreaanse MedPacto ontwikkelde daarom een geneesmiddel dat niet rechtstreeks de kankercellen aanvalt, maar de omgeving van de tumor verandert.
Gerichte aanpak van tumorweefsel
Centraal in het onderzoek staat de signaalstof transforming growth factor-beta (TGF-β). Deze stof stimuleert bij veel solide tumoren de vorming van bindweefsel en onderdrukt tegelijkertijd de activiteit van afweercellen. Eerdere pogingen om TGF-β met geneesmiddelen te blokkeren, leverden in klinische studies onvoldoende resultaat op. Een belangrijke oorzaak is dat de stof ook noodzakelijke functies vervult in gezond weefsel. Daardoor kan het blokkeren ervan in het hele lichaam bij hogere doseringen ongewenste effecten veroorzaken.
De onderzoekers ontwikkelden een gerichte TGF-β-remmer, FEBP-sTβRII. Het middel bevat een onderdeel dat zich bindt aan een specifieke vorm van het eiwit fibronectine, dat veel voorkomt in tumorweefsel maar relatief weinig in gezond volwassen weefsel. Hierdoor kan het geneesmiddel zich in de tumor ophopen en daar meerdere dagen aanwezig blijven. In verschillende tumormodellen bleek deze gerichte aanpak effectiever dan dezelfde remmer zonder het onderdeel dat binding aan tumorweefsel mogelijk maakt. Bovendien veroorzaakte de gerichte behandeling minder veranderingen in genactiviteit in het bloed, wat volgens de onderzoekers wijst op een beperktere werking buiten de tumor.
Afweercellen krijgen toegang tot de tumor
Door TGF-β lokaal te blokkeren, veranderde de structuur van het weefsel rondom de tumor. Daardoor konden T-cellen gemakkelijker binnendringen. Eenmaal in de tumor produceerden deze afweercellen interferon-gamma. Deze signaalstof beïnvloedde vervolgens de ondersteunende cellen en andere immuuncellen in de tumoromgeving. Daardoor gingen deze cellen onderdelen van de tumor beter zichtbaar maken voor het immuunsysteem, waardoor de afweerreactie verder werd versterkt.
De onderzoekers zagen dit mechanisme onder meer bij alvleesklierkanker en melanoom. De aanpak verschilt van bestaande immunotherapieën die vooral remmende signalen op T-cellen blokkeren. Het nieuwe middel richt zich daarnaast op de fysieke en biologische barrières die voorkomen dat afweercellen de tumor bereiken.
Veelbelovende resultaten
De behandeling werd onderzocht in verschillende muismodellen. Bij agressieve alvleesklierkanker verdwenen de tumoren in één model bij 75 procent van de behandelde muizen. Zeven van de acht dieren waren 270 dagen na beëindiging van de behandeling nog in leven. Bij triple-negatieve borstkanker remde het middel de tumorgroei, voorkwam het uitzaaiingen naar de longen en verbeterde het de overleving. Ook combinatiebehandeling met bestaande immunotherapie werd onderzocht. In combinatie met een anti-PD-1-middel verdwenen alvleeskliertumoren vrijwel volledig, terwijl deze tumoren nauwelijks reageerden op anti-PD-1 alleen.
Een ander opvallend resultaat was de langdurige immuunrespons. Muizen waarbij de oorspronkelijke tumor was verdwenen, bleken maanden later opnieuw toegediende kankercellen te kunnen afweren. Bij een deel van de dieren ontstond zelfs bescherming tegen andere tumortypen, waaronder blaas- en longkanker. Ook konden T-cellen van genezen muizen bescherming overdragen aan andere dieren. Deze resultaten suggereren dat de behandeling niet alleen bestaande tumoren kan bestrijden, maar mogelijk ook langdurig immunologisch geheugen kan opwekken. Of dit effect eveneens bij mensen optreedt, is nog onbekend.
Virtuele tumoren voorspellen behandelrespons
De rol van bindweefsel bij de effectiviteit van immunotherapie wordt ook onderzocht met behulp van kunstmatige intelligentie en computermodellen. Zo ontwikkelden onderzoekers van het Johns Hopkins Kimmel Cancer Center en de Johns Hopkins University School of Medicine een virtueel tumormodel dat de reactie op immunotherapie bij leverkanker kan voorspellen. Dat model combineert wiskundige simulaties met machine learning om de interacties tussen tumorcellen, afweercellen en hun omgeving te analyseren.
De onderzoekers besteedden daarbij specifiek aandacht aan fibroblasten, bindweefselcellen die een belangrijke rol spelen bij resistentie tegen immunotherapie. Uit de simulaties bleek dat deze cellen een fysieke barrière rondom de tumor kunnen vormen, waardoor afweercellen het tumorweefsel onvoldoende binnendringen. Dit mechanisme vertoont overeenkomsten met de barrières waarop de nieuwe TGF-β-remmer zich richt. Het computermodel werd gebruikt om de effecten van nivolumab en cabozantinib, afzonderlijk en gecombineerd, te simuleren. De voorspelde behandelrespons kwam nauw overeen met resultaten uit bestaande klinische onderzoeken.
Beide onderzoeksrichtingen laten zien hoe belangrijk de tumoromgeving is voor de werking van immunotherapie. Waar de nieuwe TGF-β-remmer deze omgeving probeert te veranderen, kan digitale modellering mogelijk helpen voorspellen welke patiënten baat hebben bij bepaalde behandelingen. Het betreft afzonderlijke onderzoeken, bij verschillende kankersoorten, die nog verdere klinische validatie vereisen.
Klinisch onderzoek moet effectiviteit aantonen
De onderzoekers zien mogelijkheden om de nieuwe behandeling bij verschillende solide tumoren toe te passen. De specifieke vorm van fibronectine waarop het middel zich richt, werd aangetroffen in meerdere tumortypen, waaronder hersen-, long-, darm- en alvleesklierkanker. Een voor mensen ontwikkelde versie van het geneesmiddel wordt inmiddels onderzocht op veiligheid. Klinische studies naar de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten met solide tumoren die onvoldoende reageren op standaardbehandelingen zijn gepland voor 2027.
Daarmee bevindt de ontwikkeling zich nog in een vroeg stadium. De resultaten bij muizen vormen een belangrijke onderzoeksbasis, maar bieden nog geen bewijs dat de behandeling ook bij patiënten veilig en effectief is.
Referenties
Cancer Cell (onderzoek)
Voeg ICT&health toe aan Google
Toon meer content van ICT&health in Google Zoeken.
