Onderzoekers van het Johns Hopkins Kimmel Cancer Center en de Johns Hopkins University School of Medicine hebben een computermodel ontwikkeld dat kan voorspellen welke patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC), de meest voorkomende vorm van primaire leverkanker, het meeste baat hebben bij een combinatie van immunotherapie en doelgerichte therapie.
Het onderzoeksteam ontwikkelde een zogeheten ruimtelijk Quantitative Systems Pharmacology (QSP)-platform. Dit combineert een wiskundig model dat de reactie van het lichaam op een behandeling simuleert met een zogenoemd agent-based model, dat het gedrag van individuele cellen in kaart brengt. Daardoor ontstaat een virtuele tumor waarin niet alleen zichtbaar is hoeveel cellen aanwezig zijn, maar ook hoe ze zich ruimtelijk ten opzichte van elkaar gedragen.
Machine learning-methode
Voor deze studie breidden de onderzoekers het model uit met fibroblasten, bindweefselcellen die eerder in verband zijn gebracht met resistentie tegen immunotherapie bij leverkanker. Daarnaast ontwikkelden zij een machine learning-methode waarmee het model werd afgestemd op gegevens uit klinische studies. Zo konden virtuele patiënten worden gecreëerd waarvan de voorspelde behandelrespons kon worden vergeleken met de werkelijke uitkomsten.
Volgens de onderzoekers maakt deze aanpak het mogelijk om verschillende doseringen en behandelcombinaties eerst digitaal te testen voordat ze in de klinische praktijk worden toegepast. De technologie bevindt zich nog in de onderzoeksfase en moet eerst verder worden gevalideerd voordat zij klinisch inzetbaar is.
Inzicht in behandelrespons
Met het model simuleerden de onderzoekers behandelingen met de doelgerichte therapie cabozantinib en de immunotherapie nivolumab, zowel afzonderlijk als in combinatie. De voorspelde responspercentages kwamen nauw overeen met de resultaten uit bestaande klinische onderzoeken. Ook bleek de gesimuleerde tumorstructuur goed overeen te komen met daadwerkelijk onderzocht tumorweefsel na behandeling.
Een belangrijk voordeel van het computermodel is de schaalbaarheid. Op basis van gegevens uit een kleine fase I-studie met vijftien patiënten kan een virtuele patiëntenpopulatie worden opgebouwd die vergelijkbaar is met een grote fase III-studie. Daarmee kunnen onderzoekers sneller en zonder risico voor patiënten inschatten hoe een behandeling waarschijnlijk zal presteren in een grotere populatie.
Fysieke barrière
De simulaties lieten zien dat fibroblasten een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van resistentie tegen immunotherapie. Bij virtuele patiënten die niet op de behandeling reageerden, vormden deze cellen een fysieke barrière rondom de tumor. Daardoor konden afweercellen de tumor wel benaderen, maar deze niet effectief binnendringen.
Volgens de onderzoekers zijn dergelijke kenmerken al vóór de start van de behandeling zichtbaar. Daardoor zouden ze in de toekomst kunnen dienen als biomarker om vooraf te bepalen welke patiënten waarschijnlijk wel of juist niet zullen profiteren van een specifieke combinatiebehandeling.
De onderzoekers verwachten dat virtuele tumormodellen uiteindelijk kunnen uitgroeien tot een hulpmiddel om behandelkeuzes beter af te stemmen op de individuele patiënt. Door verschillende therapieën eerst digitaal te simuleren, kan mogelijk sneller worden vastgesteld welke behandeling de grootste kans op succes biedt en welke minder geschikt is. Daarmee zou de technologie kunnen bijdragen aan verdere ontwikkeling van precisiegeneeskunde bij leverkanker.
Effect immuuntherapie voorspellen
Enkele maanden geleden ontwikkelden onderzoekers van het MD Anderson Cancer Center het AI-platform Path-IO. Dat stelt artsen in staat om te voorspellen welke patiënten met uitgezaaide niet-kleincellige longkanker het meeste baat hebben bij immunotherapie. Het model analyseert routinematig gemaakte digitale pathologiebeelden en herkent biologisch relevante patronen in de tumoromgeving, waardoor het patiënten kan indelen naar hun risico op ziekteprogressie. In een validatie bij meer dan 1.000 patiënten uit verschillende landen presteerde Path-IO beter dan de huidige standaardtest op basis van de PD-L1-biomarker.
Omdat het model is gebaseerd op bekende biologische structuren, blijven de uitkomsten bovendien goed uitlegbaar. Onderzoekers werken inmiddels aan integratie met radiologische en klinische gegevens en zien ook mogelijkheden voor toepassing in digital twin-modellen. Verdere klinische validatie is nodig, maar de technologie kan op termijn bijdragen aan gerichtere behandelkeuzes en meer gepersonaliseerde oncologische zorg.
