Een innovatieve ‘liver-on-a-chip’-technologie biedt perspectief op betrouwbaardere en meer mensrelevante veiligheidstests in de geneesmiddelenontwikkeling. Onderzoekers van Texas A&M University tonen aan dat het microfysiologische systeem PhysioMimix LC12 levertoxiciteit nauwkeuriger kan voorspellen dan traditionele in vitro-modellen.
De ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel is een langdurig en kostbaar proces. Nadat een kandidaat-medicijn veelbelovend blijkt, volgen jaren van veiligheidstests in celkweken en diermodellen voordat klinische studies bij mensen kunnen starten. Toch blijken deze methoden niet altijd in staat om ongewenste bijwerkingen tijdig te signaleren.
Vooral de lever vormt een kwetsbaar punt. Als primair orgaan voor de verwerking van medicijnen en ontgifting is de lever gevoelig voor schade. Drug-induced liver injury (DILI) is een van de belangrijkste redenen waarom kandidaat-geneesmiddelen in een laat stadium alsnog afvallen. Het probleem wordt versterkt door de aanzienlijke anatomische en fysiologische verschillen tussen mensen en proefdieren, waardoor diermodellen levertoxiciteit niet altijd correct voorspellen. De studie is gepubliceerd in ACS Pharmacology & Translational Science.
Microfysiologisch systeem als alternatief
In de studie onderzocht dr. Chander Negi, onder supervisie van professor Ivan Rusyn, de prestaties van het PhysioMimix LC12-platform, ontwikkeld door het Britse bedrijf CN Bio. Dit zogeheten ‘organ-on-a-chip’-systeem bevat twaalf afzonderlijke kweekkamers waarin primaire levercellen worden blootgesteld aan een gecontroleerde, continue stroming van voedingsstoffen. Daardoor bootsen de cellen de natuurlijke micro-omgeving van de lever beter na dan traditionele celkweek in een petrischaal.
De onderzoekers testten het systeem met levercellen van mens, aap, rat en hond, en gebruikten drie geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze soortspecifieke verschillen in toxiciteit vertonen. Het doel was om te beoordelen of het systeem deze verschillen reproduceerbaar kon nabootsen. Dit is een bekende uitdaging in preklinisch onderzoek.
Betere voorspelling van levertoxiciteit
De resultaten laten zien dat het LC12-systeem consistentere en biologisch relevantere reacties produceerde dan conventionele in vitro-modellen. Belangrijk is dat het platform bekende soortspecifieke toxiciteitspatronen nauwkeuriger weerspiegelde.
Een opvallend voordeel is de mogelijkheid tot langdurige kweek. Levercellen bleven tot veertien dagen levensvatbaar en metabolisch actief, met behoud van leverspecifieke genexpressie. Die stabiliteit is essentieel voor het detecteren van vertraagde of cumulatieve leverschade. Effecten die in standaard celmodellen vaak onopgemerkt blijven.
Daarnaast maakt het relatief grote volume van het kweekmedium herhaalde bemonstering mogelijk. Dat biedt ruimte voor longitudinale analyses, waarbij de relatie tussen medicijnblootstelling en toxiciteitsontwikkeling in de tijd kan worden gevolgd.
Beperkingen
Hoewel de technologie veelbelovend is, kent zij ook beperkingen. Het systeem is duurder dan traditionele celkweekmodellen en minder geschikt voor grootschalige, high-throughput screening. Versies met hogere verwerkingscapaciteit zijn in ontwikkeling, maar nog niet breed beschikbaar.
Ook ontbreekt de mogelijkheid tot real-time beeldvorming tijdens experimenten, wat in toxiciteitsstudies relevant kan zijn. Bovendien moeten organ-on-a-chip-systemen nog verder worden geoptimaliseerd om de volledige complexiteit van menselijke weefsels te benaderen, inclusief immuuninteracties en variatie tussen individuele patiënten. Voordat brede toepassing in de farmaceutische industrie mogelijk is, zijn verdere standaardisatie, automatisering en regulatoire validatie noodzakelijk.
Vervolgstudies
Het onderzoeksteam plant vervolgstudies met aanvullende geneesmiddelen, met name stoffen die complexe of vertraagde levertoxiciteit veroorzaken. Ook wordt gewerkt aan integratie met geavanceerde moleculaire analysetechnieken, zoals metingen van genactiviteit, eiwitexpressie en metabole veranderingen.
Door functionele uitkomsten te koppelen aan moleculaire signalen hopen onderzoekers een meer mechanistisch en gepersonaliseerd inzicht te verkrijgen in medicijnveiligheid. Daarmee zou de ‘lever-op-een-chip’ een belangrijke rol kunnen spelen in een toekomst waarin minder afhankelijkheid van diermodellen en meer mensgerichte, voorspellende testen centraal staan.
Hoewel verdere validatie nodig is, markeert deze studie een betekenisvolle stap richting betrouwbaardere en efficiëntere veiligheidsbeoordeling van nieuwe geneesmiddelen, met potentieel veiliger therapieën voor zowel mens als dier.
