Wetenschappers van de University of Southern California (USC) hebben een nieuw platform voor celmanipulatie ontwikkeld dat zou kunnen helpen bij het overwinnen van een van de grootste uitdagingen in de immuuntherapie tegen kanker: het produceren van voldoende hoeveelheden immuuncellen voor de behandeling. De aanpak maakt gebruik van vermenigvuldigbare immuunvoorlopercellen die genetisch gemanipuleerd kunnen worden en mogelijk als kant-en-klare therapieën geproduceerd kunnen worden.
Het onderzoek richt zich op granulocyt-monocyt-voorlopercellen (GMP’s), voorlopercellen waaruit macrofagen en andere immuuncellen ontstaan. Macrofagen staan in de oncologie steeds meer in de belangstelling vanwege hun natuurlijke vermogen om tumoren te infiltreren, kankercellen op te slokken en bredere immuunreacties te coördineren. In tegenstelling tot CAR-T-therapieën, die het meest succesvol zijn gebleken bij bloedkankers, worden op macrofagen gebaseerde therapieën als bijzonder veelbelovend beschouwd voor solide tumoren.
Het is echter moeilijk gebleken om macrofagen om te zetten in bruikbare therapieën. Volwassen macrofagen zijn lastig in grote hoeveelheden te kweken, moeilijk genetisch te modificeren en slecht geschikt voor langdurige opslag en distributie. Het door de USC geleide team richtte daarom zijn aandacht op een vroeger stadium in de ontwikkeling van immuuncellen.
Schaalbare productie
Met behulp van een specifiek samengestelde chemische cocktail slaagden de onderzoekers erin om GMP’s gedurende langere tijd in het laboratorium in stand te houden en te vermeerderen, terwijl ze tegelijkertijd voorkwamen dat deze uitgroeiden tot andere soorten immuuncellen. Zelfs na langdurige kweek behielden de cellen hun vermogen om functionele macrofagen en aanverwante immuuncellen te genereren.
Volgens hoofdauteur Qi-Long Ying, hoogleraar stamcelbiologie en regeneratieve geneeskunde aan de Keck School of Medicine van de USC, zetten de bevindingen lang gekoesterde aannames over de biologie van immuuncellen op losse schroeven. „De heersende opvatting was dat langdurige zelfvernieuwing in het bloedsysteem voornamelijk een eigenschap is van hematopoëtische stamcellen“, aldus Ying. „We hebben ontdekt dat GMP’s zich onder de juiste omstandigheden ook kunnen zelfvernieuwen, terwijl ze hun identiteit en het vermogen om immuuncellen te genereren behouden.“
Het vermogen om deze voorlopercellen op grote schaal te vermeerderen zou een hernieuwbare bron voor toekomstige celtherapieën kunnen opleveren, waardoor de complexiteit en kosten van de productie mogelijk worden verminderd. Onafhankelijke validatie door onderzoekers van Stanford University bevestigde het langdurige behoud en de genetische manipulatie van GMP’s, wat het vertrouwen in het translationele potentieel van het platform versterkt.
Kant-en-klare immuuntherapieën
De onderzoekers toonden ook aan dat GMP’s genetisch gemodificeerd kunnen worden om te functioneren als therapieën tegen kanker. In het onderzoek werden zowel GMP’s van muizen als van mensen gemodificeerd met chimere antigeenreceptoren (CAR’s), waardoor ze specifieke markers op tumorcellen konden herkennen. Het team voegde een tweede genetische modificatie toe die bedoeld was om andere immuuncellen te stimuleren en de antitumorresponsen te versterken. Belangrijk is dat dit immuunactiverende signaal effectief bleef, zelfs wanneer de immuunsystemen van donor en ontvanger niet volledig op elkaar waren afgestemd.
Die eigenschap zou de weg kunnen effenen voor kant-en-klare therapieën die worden geproduceerd uit donorcellen in plaats van individueel voor elke patiënt te worden vervaardigd – een proces dat momenteel de schaalbaarheid van veel celgebaseerde behandelingen beperkt. Bij tests in diermodellen van bloedkankers en solide tumoren vertraagden de gemodificeerde GMP’s het ziekteverloop. De sterkste effecten werden waargenomen in cellen die zowel het CAR-construct als het aanvullende immuunactiverende signaal droegen. In tegenstelling tot volgroeide macrofagen, die vaak snel uit het lichaam worden verwijderd, vestigden de gemanipuleerde GMP’s zich in het beenmerg en produceerden ze continu nieuwe therapeutische immuuncellen.
Verder dan oncologie
Het potentieel van het platform reikt mogelijk verder dan de behandeling van kanker. In een muismodel van chronische granulomateuze ziekte, een zeldzame erfelijke immuunstoornis, herstelden de gemanipuleerde GMP’s het vermogen van de dieren om bacteriële infecties te bestrijden. Volgens de onderzoekers onderstrepen de bevindingen het belang van het kiezen van het juiste ontwikkelingsstadium van immuuncellen bij het ontwerpen van de volgende generatie immuuntherapieën.
Hoewel klinische toepassing nog enkele jaren op zich laat wachten, levert het onderzoek bewijs dat hernieuwbare, genetisch aanpasbare immuunvoorlopercellen een veelzijdige basis zouden kunnen vormen voor toekomstige celtherapieën. Indien deze aanpak in studies bij mensen wordt bevestigd, zou deze kunnen helpen bij het aanpakken van een van de grootste knelpunten in de immuuntherapie: het aanbieden van schaalbare, gestandaardiseerde behandelingen die direct beschikbaar zijn wanneer patiënten ze nodig hebben.
Productie immuuncellen
Onderzoekers van het Fraunhofer Instituut voor Toxicologie en Experimentele Geneeskunde (ITEM) en de Hannover Medical School ontwikkelden in 2022 al een methode om menselijke immuuncellen op industriële schaal te produceren uit geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC’s). De technologie maakt gebruik van een innovatief 3D-bioproces waarbij stamcellen continu in beweging worden gehouden en langdurig specifieke immuuncellen, zoals macrofagen, produceren. Hierdoor ontstaat een gestandaardiseerde en vrijwel onbeperkte bron van menselijke immuuncellen voor onderzoek, geneesmiddelontwikkeling en toekomstige therapieën.
De doorbraak kan de afhankelijkheid van dierproeven verminderen doordat kandidaat-geneesmiddelen direct op menselijke doelcellen kunnen worden getest. Daarnaast biedt de technologie perspectief voor kwaliteitscontroles van biologische geneesmiddelen, het ontwikkelen van geavanceerde immunotherapieën en gepersonaliseerde kankerbehandelingen. Ook toepassingen buiten de geneeskunde, zoals het testen van luchtkwaliteit of het verbeteren van kunstmatige huidmodellen, worden onderzocht. Farmaceutische bedrijven en onderzoeksorganisaties tonen inmiddels grote belangstelling voor de schaalbare productie van deze ‘designer-immuuncellen’.
Referenties
Onderzoek (Cell)
