Beenmerg-op-een-chip toont ontstaan langdurige afweer

Onderzoekers hebben een laboratoriummodel ontwikkeld waarmee zichtbaar kan worden gemaakt hoe antilichaam producerende plasmacellen migreren, zich ontwikkelen en overleven in menselijk beenmerg. Het platform combineert een organoïde die lymfeklierweefsel nabootst met een beenmerg-op-een-chip. Daarmee kunnen processen worden onderzocht die bij mensen moeilijk rechtstreeks te bestuderen zijn.

Het model is ontwikkeld door onderzoekers van Georgia Tech en Vanderbilt University. De technologie kan bijdragen aan onderzoek naar langdurige immuniteit na infecties of vaccinaties, maar ook naar auto-immuunziekten, allergieën en bloedkanker.

Langdurige afweer beter begrijpen

Plasmacellen ontstaan uit B-cellen en produceren antilichamen die het lichaam helpen beschermen tegen infecties. Vooral langlevende plasmacellen in het beenmerg zijn belangrijk, omdat zij gedurende langere tijd na een infectie of vaccinatie antilichamen kunnen blijven produceren.

Nog niet volledig duidelijk is waarom plasmacellen vanuit onder meer de lymfeklieren en milt naar het beenmerg migreren en hoe de omgeving daar ervoor zorgt dat ze langdurig kunnen overleven. Deze processen rechtstreeks bestuderen is lastig. Plasmacellen in levend menselijk beenmerg zijn nauwelijks met hoge resolutie in beeld te brengen. Veel bestaande kennis is daarom afkomstig uit diermodellen.

Als alternatief ontwikkelde het team van Georgia Tech een menselijke lymfoïde organoïde met B-cellen uit menselijk amandelweefsel en bloed. De cellen werden gekweekt in een omgeving die lymfoïde weefsels nabootst. Vervolgens gebruikten de onderzoekers geïnactiveerd influenzavirus om B-cellen te stimuleren zich te ontwikkelen tot plasmacellen die antilichamen produceren.

Beenmerg nagebootst op een chip

De plasmacellen werden vervolgens ingebracht in een microfluïdische beenmerg-op-een-chip, ontwikkeld aan Vanderbilt University. Het systeem bootst verschillende structurele en biologische eigenschappen van menselijk beenmerg na, waaronder een omgeving met bloedvaten, voedingsstoffen en groeifactoren die plasmacellen ondersteunen.

Het systeem is verwerkt in een stapel van 96-wellsplaten van ongeveer 7,6 bij 12,7 centimeter. Binnenin bootsen kanalen en een gelachtig materiaal delen van de beenmergomgeving na. Daarbij worden twee verschillende gebieden gereproduceerd. De endosteale subniche vertegenwoordigt de omgeving aan de buitenzijde van de beenmergholte, waar plasmacellen kunnen verblijven. De perivasculaire subniche bootst gebieden rond bloedvaten dieper in het beenmerg na, waar plasmacellen kunnen prolifereren en worden geactiveerd.

Onderzoekers kunnen de cellen binnen deze omgevingen in beeld brengen en hun reactie op signaaleiwitten volgen. Zo kan systematisch worden onderzocht hoe verschillende niches in het beenmerg de ontwikkeling, het gedrag en de levensduur van plasmacellen beïnvloeden.

Onderzoek met menselijke cellen

Het platform biedt ook mogelijkheden om verschillen tussen patiëntengroepen te onderzoeken. Zo kunnen cellen van oudere mensen worden gebruikt om de invloed van veroudering op plasmacellen te bestuderen.  Ook cellen van mensen met auto-immuunziekten of allergieën kunnen in het model worden opgenomen.

Daarmee kan worden onderzocht hoe plasmacellen die schadelijke antilichaamreacties veroorzaken ontstaan en in stand blijven. Omdat afwijkende activiteit van plasmacellen eveneens een rol kan spelen bij bloedkanker, kan het model mogelijk ook voor dat onderzoeksgebied relevant zijn. Daarnaast zien de onderzoekers mogelijkheden om potentiële behandelingen te testen die gericht zijn op het voorkomen van infecties of het verminderen van auto-immuunreacties en allergieën.

Nog veel vragen

Het model kan niet de volledige complexiteit van het menselijk lichaam nabootsen. In plaats daarvan worden specifieke structuren, biologische functies en omgevingen gereproduceerd om bepaalde aspecten van het gedrag van plasmacellen onder gecontroleerde omstandigheden te onderzoeken.

De onderzoekers willen onder meer achterhalen waarom B-cellen zich volgens een opvallend ‘stop-and-go’-patroon bewegen en of dit onderdeel is van een voortdurende migratie door het beenmerg.

Door menselijke immuuncellen te combineren met nagebootste lymfoïde en beenmergomgevingen biedt het platform een nieuwe manier om te onderzoeken hoe langdurige antilichaamreacties ontstaan en in stand worden gehouden.

Vergelijkbaar platform

Vorig jaar ontwikkelde het Terasaki Institute een organ-on-a-chip-platform waarmee leeftijdsgebonden verschillen in de menselijke immuunrespons op kankervaccins kunnen worden nagebootst. Dit is vooral relevant voor oudere volwassenen, bij wie het immuunsysteem door immunosenescentie minder effectief functioneert en die in preklinisch onderzoek vaak ondervertegenwoordigd zijn.

Het model bootst drie belangrijke processen na: antigeenpresentatie, activering van antigeenspecifieke T-cellen en de daaropvolgende vernietiging van tumorcellen. Onderzoekers vergeleken immuuncellen van jongere en oudere donoren. Cellen van jongere mensen presenteerden meer tumorgerelateerde peptiden, activeerden T-cellen sterker en veroorzaakten een krachtiger cytotoxisch effect op kankercellen.