Onderzoekers van het Paris Brain Institute hebben een belangrijke stap gezet in het begrijpen van een ernstige vorm van epilepsie bij kinderen. Met behulp van in het lab gekweekte hersenstructuren, of mini-breinen, kregen zij nieuw inzicht in focale corticale dysplasie type II (FCDII), een hersenafwijking die vaak leidt tot therapieresistente epilepsie.
De studie laat zien dat een specifieke genetische aandoening pas tot ziekte leidt wanneer een gen volledig wordt uitgeschakeld. Deze ontdekking kan bijdragen aan betere diagnostiek en behandeling van patiënten bij wie medicatie onvoldoende werkt.
Model voor hersenontwikkeling
FCDII ontstaat door verstoringen in de ontwikkeling van de hersenschors, waarbij zenuwcellen zich niet goed organiseren. Bij veel patiënten zijn genetische mutaties betrokken, waaronder in het DEPDC5-gen. Toch was lange tijd onduidelijk waarom dezelfde mutatie bij de ene patiënt wel tot ernstige afwijkingen leidt en bij de andere niet.
Om dit te onderzoeken ontwikkelde het team een innovatief model: mozaïek-organoïden. Dit zijn driedimensionale mini-breinen die worden gekweekt uit geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS-cellen). Deze stamcellen werden verkregen uit bloed van een patiënt met een DEPDC5-mutatie en diens gezonde broer.
Door cellen met verschillende genetische profielen te combineren, konden onderzoekers een realistisch model maken van het menselijk brein, waarin sommige cellen de mutatie dragen en andere niet. Dit weerspiegelt de situatie bij patiënten, waar genetische afwijkingen vaak in slechts een deel van de hersencellen voorkomen.
Twee genetische ‘hits’
Een belangrijke bevinding uit het onderzoek is dat één mutatie in het DEPDC5-gen niet voldoende is om de ziekte te veroorzaken. Pas wanneer een tweede mutatie optreedt, de zogenoemde ‘second hit’, ontstaat de aandoening. Dit principe, bekend uit de kankerbiologie, blijkt dus ook van toepassing op deze vorm van epilepsie.
Alleen de mozaïek-organoïden, waarin beide genetische veranderingen aanwezig waren, vertoonden kenmerken van FCDII. Zo zagen onderzoekers vergrote neuronen, afwijkende eiwitophoping en overactivatie van de mTOR-signaalroute, die een belangrijke rol speelt bij celgroei en -ontwikkeling.
Volgens onderzoeker Stéphanie Baulac bepaalt de mate van genetisch mozaïcisme, het aandeel cellen met de tweede mutatie, hoe ernstig de afwijking is. Dit verklaart waarom patiënten verschillende symptomen en ziekteverlopen hebben. De resultaten van de studie zijn onlangs gepubliceerd in Brain.
Verstoorde hersenontwikkeling
Met behulp van geavanceerde technieken, zoals single-cell RNA sequencing, onderzochten de wetenschappers hoe de mutaties de hersenontwikkeling beïnvloeden. Al in een vroeg stadium bleek het ontwikkelingsproces verstoord: bepaalde neuronen ontstonden te vroeg, wat de normale opbouw van de hersenschors verstoorde.
Deze afwijkingen hangen samen met ontregeling van belangrijke signaalroutes, waaronder Notch en Wnt, die de balans bepalen tussen celdeling en rijping van zenuwcellen.
Daarnaast werd elektrische activiteit gemeten in de mini-breinen. De mozaïek-organoïden vertoonden duidelijke hyperactiviteit: zenuwcellen vuurden vaker en over grotere gebieden. Hoewel dit geen echte epileptische aanval is, zien onderzoekers het als een sterke aanwijzing voor de mechanismen achter epilepsie.
Nieuwe behandelopties
De resultaten bieden niet alleen inzicht in de ziekte, maar openen ook nieuwe mogelijkheden voor behandeling. Door de betrokken genen en signaalroutes beter te begrijpen, kunnen onderzoekers gerichter zoeken naar nieuwe therapieën.
Daarnaast bieden deze mini-breinen perspectief voor gepersonaliseerde geneeskunde. In de toekomst zou het mogelijk zijn om organoïden te maken van individuele patiënten en daarop verschillende behandelingen te testen, zonder risico voor de patiënt zelf. Met deze ontwikkeling komt een toekomst dichterbij waarin therapieën niet alleen beter aansluiten op de ziekte, maar ook op de individuele patiënt.
Autisme
Vorig jaar slaagden onderzoekers erin om met behulp van ‘mini-hersenen’ nieuwe inzichten gekregen in vroege hersengroei die samenhangt met autisme. Voor het onderzoek maakten zij gebruik van hersenorganoïden om de eerste stadia van menselijke hersenontwikkeling te modelleren.
\De resultaten toonden aan dat twee celtypen, neurale progenitorcellen en choroïd plexus-epitheelcellen, een belangrijke rol spelen bij versnelde hersengroei bij jonge kinderen. Deze groei wordt gezien als een mogelijke vroege biomarker voor autisme.
